Ингаляционное введение ГК

Внастоящее время ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) рассматриваются как средства первой линии в терапии бронхиальной астмы, являются наиболее эффективным методом профилактической и поддерживающей терапии бронхиальной астмы, а также терапии хронических риносинуситов, как с полипами, так и без них.

Применение ИГК базируется, прежде всего, на мощном местном противовоспалительном действии. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они уменьшают гиперреактивность дыхательных путей, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин, брадикинин, ацетилхолин, аденозин), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. ИГК приводят к стабилизации клеточных мембран, уменьшают проницаемость сосудов, улучшают функцию адренорецепторов как путем синтеза новых, так и, повышая их чувствительность, стимулируют эпителиальные клетки. ИГК рассматриваются как препараты выбора для длительного контроля воспалительного процесса, которые следует применять у больных бронхиальной астмой, начиная со второй ступени (легкая персистирующая) до пятой (тяжелая персистирующая). Чем раньше в терапию включаются ИГК, тем более выражено улучшение контроля.

ИГК уменьшают симптомы и улучшают исходы хронических риносинуситов. Непосредственное введение ГК в околоносовые пазухи оказывает лучший эффект после хирургического вмешательства.

Все ИГК сравнимы по эффективности, но мометазон, флутиказон и циклесонид более безопасны в связи с особенностями ФК и способам доставки.

Оптимальный ИГК должен обладать следующими характеристиками:

•высокое сродство и активность в отношении ГК-рецепторов;

•адекватная и длительная депозиция в легких при минимальной депозиции в ротоглотке;

•высокая степень инактивации при первом прохождении через печень;

•быстрая системная элиминация;

•низкий уровень системного распределения в тканях;

•низкая системная биоактивность в терапевтических дозах.

Внастоящее время для лечения астмы и/или аллергического ринита доступны шесть ИГК, другие находятся на этапе разработки. Среди доступных — триамцинолона ацетонид, флунизолид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат. Сравнительная характеристика ИГК представлена в табл. 16.

ИГК нельзя использовать для купирования приступа бронхиальной астмы, так как их

эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.

45

Таблица 16. Сравнительная характеристика ИГК (Applied Therapeutics, 1995 с дополнениями).

ИГК отличаются от системных ГК по ряду своих фармакокинетических свойств: липофильности, быстроте инактивации, короткому периоду полувыведения из плазмы крови. Важно учитывать, что лечение ИГК является местным (топическим), что обеспечивает выраженные противовоспалительные эффекты непосредственно в бронхиальном дереве при минимальных системных проявлениях. Количество ИГК, доставляемое в дыхательные пути, зависит от номинальной дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

Связывание с рецепторами

Фармакодинамические свойства ГК определяются связыванием препарата с рецептором. В зависимости от аффинности к рецепторам различные препараты обладают различным потенциалом действия (активностью). Потенциал действия является важной мерой фармакологической активности, поскольку более высокая аффинность к рецепторам ассоциируется с более значительным эффектом. Возрастание потенциала действия ГК не обязательно сопряжено с повышением терапевтического коэффициента (отношение местной активности к системной), поскольку увеличение потенциала действия приводит к повышению местной активности, но и одновременно также большей системной активности

иболее высокой частоте системных НЛР.

Втабл. 17 и на рис. 8 приведено относительное сродство к рецепторам различных ГК для ингаляционного и интраназального применения. Сродство к рецепторам традиционно представлено в виде сравнения с дексаметазоном (степень сродства принята за 100). Установлено, что мометазона фуроат обладает максимальным (2300) сродством к рецепторам, далее следуют флутиказона пропионат (1800) и беклометазона монопропионат (1345). Поскольку сродство к рецепторам можно компенсировать назначением эквивалентной дозы, то фармакокинетические свойства ГК являются более важными факторами для оценки их безопасности и эффективности.

46

Таблица 17. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры ингаляционных и интраназальных ГК

ОСР - относительное сродство к рецепторам, Fo - оральная биодоступность, Fu — несвязанная фракция, CL - клиренс, Vdss - объем распределения в равновесном состоянии, t1/2 - период полувыведения.

Рис. 8. Относительное сродство к рецепторам ингаляционных и интраназальных ГК (17-ВМР -

беклометазона монопропионат, В - беклометазон, BDP - беклометазона дипропионат, BUD - будесонид, FLU - флунизолид, FP - флутиказона пропионат, MF - мометазона фуроат, TA — триамцинолона ацетонид.

Фармакокинетика

ИГК существуют в активной и неактивной форме. Для начала местного действия ГКпролекарство должен активироваться в «целевой» ткани, то есть в легких или в полости носа. Активация наступает, как правило, под воздействием эстераз легких/носа. Такая тканевая селективность снижает риск местных, а также системных НЛР, если необходимые для активации эстеразы преимущественно располагаются в «целевой» ткани. После ингаляции активного ГК часть препарата остается во рту и ротоглотке и может приводить к

47

развитию НЛР. Следует отметить, что беклометазона дипропионат является неактивным ГК (пролекарством), имеющим низкое сродство к рецепторам (ОСР – 53), в то же время его активный метаболит – 17-беклометазона монопропионат – обладает очень высоким сродством к ним (ОСР – 1345).

Биодоступность

При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочно-кишечном тракте значительная часть препарата подвергается системной абсорбции и пресистемному метаболизму в разной степени: триамцинолона ацетонид – 80–90%, будесонид – 90%, флутиказона пропионат и мометазона фуроат – 99%.

При этом пероральная биодоступность современных ИГК колеблется от менее 1% для флутиказона пропионата до 26% для 17-беклометазона монопропионата. Основной составляющей системной биодоступности после ингаляции является прямая абсорбция из легких. Эта часть дозы не подвергается первичной инактивации (за исключением беклометазона дипропионата, который метаболизируется в одинаковой степени в печени и в легких, образуя как активные, так и неактивные производные). В результате этого, по расчетным данным, системная биодоступность «новых» ингаляционных ГК (флутиказона пропионат, мометазона фуроат) окажется всего на 25% меньше, чем у будесонида. На процент дозы, накапливающейся в легких, преимущественно влияет качество доставочного устройства. Так, пероральная биодоступность флутиказона пропионата и мометазона фуроата составляет менее 1% в результате пресистемного метаболизма. Но при применении сухопорошкового ингалятора (твистхайлер) абсолютная биодоступность мометазона фуроата увеличивается до 11%. Ингаляционный флутиказона пропионат в дозе 750 мкг/сут. вызывает достоверно большее снижение уровня кортизола в плазме в 8 часов утра и уровня кортизола в моче за ночь (через 24 часа после введения последней дозы) по сравнению с будесонидом в дозе 800 мкг/сут.

На системную биодоступность влияет несколько факторов: величина капельки жидкой формы препарата, размер частицы суспензии, форма препарата (раствор/суспензия), доставочное устройство и физико-химические свойства самого препарата. Например, биодоступность флутиказона пропионата увеличивается в 8 раз при сравнении водного назального спрея и носовых капель. Но при этом фактическая биодоступность обеих форм очень низка — 0,51% для спрея и 0,06% для капель.

Уровень и продолжительность воздействия ГК, попавшего в системный кровоток, на ткани организма зависят от его распределения и выведения. Фармакокинетический профиль ГК в большой мере определяется липофильностью, причем флутиказона пропионат и мометазона фуроат гораздо более липофильны, чем будесонид и триамцинолона ацетонид.

Хотя определения концентрации мометазона фуроата в плазме после приема разовой ингаляционной дозы или интраназально выявили уровень системной биодоступности менее

48

1%, эти результаты явно не соответствуют выраженности оказываемых эффектов. Так, мометазона фуроат в дозе 800 мкг/сут у больных бронхиальной астмой при терапии в течение 28 дней достоверно угнетал суточную секрецию кортизола на 19–25%. При курсовом лечении ингаляционными флутиказона пропионатом и мометазона фуроатом происходит их значительная кумуляция, что говорит о высокой липофильности препаратов. Они в основном распределяются в тканях (липидорастворимом пуле), в результате чего имеют большой объем распределения.

ГК с высокой липофильностью (флутиказона пропионат, мометазона фуроат), в отличие от менее липофильных препаратов (будесонид), имеют более низкие концентрации в плазме. Однако общее воздействие на организм высоколипофильных соединений явно недооценивается, если выводы делаются лишь на основании низких концентраций препарата в плазме. Более того, ткани служат своего рода резервуарами, откуда препарат медленно выделяется в кровь и оказывает свое действие на весь организм. Поэтому период полувыведения высоколипофильных препаратов более длительный: у флутиказона пропионата он составляет 11–14 ч, в то время как у беклометазона 17–монопропионата – 6,5 ч, а у будесонида – 2–3 ч.

Процент заглатываемой дозы также зависит от липофильности ГК. Высокая липофильность уменьшает растворимость в воде и, таким образом, увеличивает количество препарата, который вымывается за счет мукоцилиарного клиренса еще до того, как он достигнет рецепторов. Поэтому высокая липофильность может быть неблагоприятной характеристикой ГК, вводимого интраназально, так как для достижения эффекта необходимо большое количество препарата для растворения и абсорбции в целевых клетках слизистой носа.

Считается, что абсолютная биодоступность ГК после интраназального применения колеблется от 49% для флунизолида до 44% для беклометазона дипропионата, 34% для будесонида и менее 1% для флутиказона пропионата и мометазона фуроата. Однако различия системной биодоступности могут также объясняться разными доставочными устройствами. Как правило, водные растворы характеризуются большей назальной биодоступностью, чем сухие порошки или аэрозоли под давлением.

Среднее время абсорбции

Среднее время абсорбции – это среднее время, необходимое для того, чтобы молекула препарата абсорбировалась в системный кровоток. Данный показатель используется для определения продолжительности задержки ИГК в легких. Более продолжительная задержка в легких означает пролонгированное присутствие препарата в них, что положительно коррелирует с повышенной местной активностью. Среднее время абсорбции для флутиказона пропионата, триамцинолона ацетонида и будесонида составляет 5–7 ч, 2,9 ч и приблиз и- тельно 1 ч, соответственно. Продолжительное среднее время абсорбции флутиказона соответствует его относительно низкой водорастворимости и указывает на более длительную задержку флутиказона в легких.

49

Связывание с белками

ГК для ингаляционного или интраназального использования характеризуются различной степенью связывания с белками: мометазона фуроат – 98–99%, 17беклометазона монопропионат – 98,4%, флутиказона пропионат – 90%, будесонид – 88%, беклометазона дипропионат – 87%. Флунизолид и триамцинолона ацетонид характеризуются минимальной степенью связывания с белками плазмы — 80 и 71%, соответственно.

Клиренс

Все современные ГК для ингаляционного и интраназального применения выводятся печенью с показателями клиренса, приближающимися к печеночному кровотоку (около 90 л/ч), т.е. имеют быстрый клиренс. Быстрый клиренс после попадания препарата в системный кровоток приводит к низкой системной циркуляции, сводя таким образом к минимуму вероятность системных НЛР и улучшая терапевтический индекс. Клиренс таких высокоочищенных препаратов не зависит от степени связывания с белками плазмы, поэтому дальнейшие усилия, направленные на разработку новых стероидов с повышенными печеночным клиренсом, не нужны, поскольку более эффективного клиренса достичь уже невозможно.

Исследования лучше сосредоточить на создании новых препаратов с внепеченочной элиминацией, так как это единственный путь для последующего клиренса за пределами печени. Будесонид характеризуется максимальным уровнем клиренса (84 л/ч), далее следуют флутиказона пропионат (66–90 л/ч), флунизолид (57 л/ч), мометазона фуроат (54 л/ч) и триамцинолона ацетонид (37 л/ч). Что касается активных метаболитов, то 17беклометазона монопропионат характеризуется несколько более высокой степенью клиренса (120 л/ч).

Объем распределения

Объем распределения является наибольшим у флутиказона пропионата (318–859 л). У будесонида он равен 183–301 л, у триамцинолона – 103 л, у флунизолида – 96 л. Объемы распределения ИГК соответствуют липофильности данных препаратов. Более липофильные препараты больше распределяются и связываются с тканями.

Период полувыведения

В ингаляционной терапии различают два вида полувыведения: элиминационное полувыведение и конечное полувыведение после ингаляции. Элиминационное полувыведение зависит от клиренса и объема распределения. Например, период полувыведения для флутиказона пропионата составляет 7–8 ч после внутривенного введения, однако увеличивается до 14 ч после ингаляции препарата. Период полувыведения после ингаляции не зависит от клиренса и объема распределения и, соответственно, элиминации, а скорее от абсорбции.

Следовательно, чем больше период конечного периода полувыведения, тем медленнее препарат абсорбируется и дольше остается в легких. Например, у 17-

50

беклометазона монопропионата конечный период полувыведения после ингаляции гораздо продолжительнее, чем после внутривенного введения. Более длительный конечный период полувыведения после ингаляции положительно коррелирует со временем задержки препарата в легких, а, следовательно, и увеличением эффективности препарата.

Формы выпуска и средства доставки

Важным фактором при оценке эффективности и безопасности ингаляционных/интраназальных ГК являются формы выпуска препарата и средства доставки. Количество ИГК, доставляемое в дыхательные пути, зависит от дозы препарата, типа ингалятора, наличия или отсутствия пропеллента, а также техники выполнения ингаляции.

ИГК выпускаются в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) или сухопорошкового ингалятора (СПИ), активируемого вдохом. ДАИ содержит препарат либо в виде суспензии в носителе-жидкости, либо в виде раствора, которые освобождаются под воздействием выталкивающего газа (препеллента) хлорфторуглевода или гидрофторалкана, соответственно. Растворы ингалируются через небулайзер. ДАИ, содержащие хлорфторуглевод, постепенно устраняются с рынка, поскольку они разрушают озоновый слой. Помимо своих благоприятных для окружающей среды свойств, растворы с гидрофторалканом также обладают дополнительными преимуществами, поскольку при их применении образуется намного большее количество конечных частиц. Конечные частицы диаметром до 5 мкм с большей вероятностью осядут в трахеобронхиальном дереве и легких. Крупные частицы оседают преимущественно в ротоглотке, после чего заглатываются, что повышает риск системной абсорбции и сопряженных с ней НЛР. Средний размер частиц, освобождающихся из хлорфторуглевод-ДАИ, составляет 3,5–4,0 мкм, а средний диаметр частицы, образующейся под воздействием гидрофторалкана, – 1,1 мкм. Такая разница в диаметре частицы может иметь клиническое значение, поскольку средний диаметр мелких дыхательных путей приблизительно 2 мкм, что способствует лучшему накоплению в легких меньших частиц. В исследовании беклометазона дипропионата было показано, что оседание в легких увеличивается с 4–7% в случае использования хлорфторуглевод-ДАИ до 55–60% при применении более новой формы гидрофторалкан-ДАИ. В другом исследовании с использованием двух форм ингаляторов с флунизолидом установлено, что оседание в легких увеличивается с 19,7% (хлорфторуглевод) до 68% (гидрофторалкан).

Другим типом ингаляторов для доставки ГК являются СПИ. Они имеют преимущества облегченной техники доставки, поскольку требуют меньшей координации, чем ДАИ. Однако их использование подразумевает необходимость форсированного глубокого вдоха для включения устройства, разрушения емкости микронизированного порошка и превращения его в респирабельные частицы в ротоглотке и крупных дыхательных путях. Следовательно, оседание в легких зависит от воздушного потока, то есть чем больше поток ингаляции, тем меньшие частицы образуются. Оптимальным считается вдыхаемый поток 60 л/мин. Поэтому следует определять показатели дыхательной функции и убеждаться, что все пациенты с

51

астмой на всех ее стадиях способны производить дыхательные движения, необходимые для достижения желаемого эффекта.

На системную биодоступность ИГК значительно влияют тип и эффективность ингаляционного устройства: ДАИ, ДАИ со спейсером, СПИ, небулайзер. Соотношение между системной биодоступностью (то есть вероятностью системных НЛР) и противоастматической (противовоспалительной) эффективностью зависит от нескольких факторов. Это не только степень первичной инактивации ГК и легочная депозиция, но и распределение частиц между крупными и мелкими дыхательными путями, а также альвеолами.

Так, легочная депозиция будесонида при использовании СПИ (Пульмикорт Турбухалер) оказалась в 2 раза выше (30%), чем при использовании ДАИ (15%), тогда как в кишечник после проглатывания попало соответственно 45 и 75% номинальной дозы. Если первичная инактивация проглоченной дозы составляет 90% и отсутствует в легких, то общая системная абсорбция (легкие + кишечник) номинальной дозы 1000 мкг достигнет для Турбухалера величины 345 мкг (300 + 45), а для ДАИ – 225 мкг (150 + 75). При этом соотношение между легочной и системной дозой будесонида (то есть между лечебными и нежелательными эффектами) для Пульмикорта Турбухалера выше, чем для ДАИ будесонида – 87 и 66%.

Однако увеличение легочной депозиции ГК (при использовании того или иного ингаляционного устройства или при увеличении дозы) может в большей степени увеличивать системную биодоступность, чем терапевтический эффект. Это возможно, если аэрозоль содержит большую долю слишком мелких частиц, оседающих в альвеолах, или избыток достаточно крупных частиц, оседающих в центральных бронхах. Эта часть дозы не попадает в мелкие дыхательные пути и не оказывает лечебного действия, но способна всасываться в системный кровоток. Таким образом, следует стремиться не просто к увеличению легочной депозиции ГК, но к оптимальному по размеру частиц составу аэрозоля.

Для увеличения процента «попадания» препарата в бронхи используется спейсер. Он представляет собой пластмассовый резервуар, суженная часть которого присоединяется к ингалятору, а расширенная имеет наконечник, вставляемый в рот. В настоящее время также внедряются новые подходы к использованию небулайзеров и жидких форм препаратов.

Так же существуют отличия среди устройств доставки интраназальных ГК. В настоящее время на рынке доступны три различных устройства: герметический дозированный ингалятор, водо-насосный спрей и порошок. Преимущество отдается водонасосным спреям и порошковым формам, поскольку они обеспечивают лучшее распределение в носовых ходах, нежели герметичные аэрозоли. По сравнению с ИГК эффективность распределения интраназальных препаратов не является основной проблемой, поскольку во всех современных устройствах она очень высокая (приблизительно 80%). Например, для будесонида интраназальная биодоступность составляет около 66% при использовании порошкового ингалятора. Однако после введения большая часть дозы попадает в ЖКТ благодаря мукоцилиарному клиренсу. Во избежание

52