Билет 17

1. Кумуляция лекарственных веществ, виды, значение, примеры.

Кумуляция - усиление действия лекарственных средств и ядов при их повторных введениях в одних и тех же дозах.

Различают материальную и функциональную К. Под материальной К. подразумевают накопление действующего вещества в организме, что подтверждается прямым измерением его концентраций в крови и тканях. Материальная К., как правило, характерна для веществ, которые медленно метаболизируются и недостаточно полно выводятся из организма. В связи с этим при повторных введениях, если интервалы между ними недостаточно продолжительны, в организме постепенно нарастает концентрация таких веществ, что сопровождается усилением их эффекта и может приводить к развитию интоксикации. Материальная К. часто возникает при приеме ряда сердечных гликозидов (например, дигитоксина), алкалоидов (атропина, стрихнина), снотворных средств длительного действия (фенобарбитала), антикоагулянтов непрямого действия (синкумара и др.), солей тяжелых металлов (например, ртути).

Развитию материальной К. способствует снижение антитоксической функции печени и выделительной способности почек, что может быть обусловлено не только патологическими изменениями этих органов при некоторых заболеваниях (циррозе печени, нефрите и др.), но и возрастными отклонениями в их функциональной активности, например у детей и лиц преклонного возраста. Иногда способность некоторых лекарственных средств (сердечных гликозидов наперстянки, амиодарона и др.) к материальной К. используют в лечебных целях, назначая их в относительно высоких дозах в начале лечения, чтобы обеспечить быстрое накопление действующих веществ в организме в концентрациях, оказывающих терапевтический эффект, а затем переходят на так называемые поддерживающие дозы.

Функциональная К. в большей степени свойственна веществам, влияющим на деятельность ц.н.с., и, как правило, свидетельствует о высокой чувствительности организма к таким веществам. Классическим примером функциональной К. является нарушение психики и изменение личности при хроническом алкоголизме и наркоманиях. Функциональная К. возможна также при приеме антидепрессантов из группы ингибиторов моноаминоксидазы, антихолинэстеразных средств необратимого действия (фосфакол) и др. При функциональной К. концентрации действующих веществ в доступных для измерения средах организма не превышают таковые после однократного введения соответствующих лекарственных препаратов.

Для профилактики осложнений, связанных со способностью лекарственных препаратов к К., наиболее важное значение имеют правильный подбор доз препаратов, выбор оптимальной схемы их назначения, тщательный контроль за динамикой функциональных изменений в организме. Для предупреждения возможных отрицательных последствий материальной К. используют современные методы количественного определения содержания препаратов в крови и тканях.

2. Наркотические анальгетики, механизм, лиганды, опиоидные рецепторы.

Анальгетики – лекарственные средства, обладающие специфической способностью устранять или ослаблять чувство боли.

Наркотические анальгетики (НА) – центральные избирательное болеутоляющее действие, существенно влияя на восприятие боли. При повторных введениях – лекарственная зависимость (наркомания).

Опий (opos-сок) – из них получают наркотические анальгетики – высохший млечный сок незрелых головок снотворного мака (Papaver somniferum).

Группы алкалоидов

1. Производные фенантрена (нейротропное действие) – анальгетики

Морфин, кодеин, тебаин

2. Производные изохинолина (спазмолитические действие – расслабляет гладкие мышцы)

Папаверин, наркотин

Классификация НА по происхождению

1. Алкалоиды

• Морфин Кодеин

• Омнопон (Пантопон) - сумма алкалоидов опия

2. Полусинтетические

• Бупренорфин (Норфин) – производный Тебоина

Этилморфин (Дионин) – его можно использовать в глазной практике (расширение сосудов, рассасывающее действие) при кератите

3. Синтетические

• Фентанил – чистая синтетика

• Промедол (Тримеперидин)

• Налбуфин (Нубаин)

• Пентазоцин (Лексир, Фортрал)

• Буторфанол (Буфорал, Стадол)

• Пиритрамид (Дипидолор)

Опиоидные рецепторы

Находятся в мембранах нейронов, участвующих в проведении болевых импульсов

Их стимуляция – задерживает выброс медиаторов боли – АцХ, НА, брадикинин, субстанция Р, глутамат, серотонин.

Опиоидные рецепторы их эндогенные лиганды, эффекты

• Мю рецепторы – анальгезия, седация, эйфория, угнетение дыхания, лекарственная зависимость, снижение моторики ЖКТ, брадикардия, миоз

• Каппа рецепторы – анальгезия, седация, дисфория, угнетение моторики ЖКТ, миоз

• Дельта – анальгезия, угнетение дыхания, угнетение моторики ЖКТ

Выраженность лекарственной зависимости будет зависеть только от Мю-рецепторов

Эндогенные лиганды

- β-эндорфины

- Энкефалины

- Донорфины

- Эндоморфины

Они активируют опиоидные рецепторы (агонисты), снижают болевую реакцию до уровня переносимости боли. Выделяются при стрессе, беременности, родах. Звук на гране болевых ощущений вызывает выделение Энкефалинов и Донорфинов.

Классификация НА по взаимодействию с опиоидными рецепторами

1. Агонисты (активируют опиоидные рецепторы)

Морфин, Фентанил, Пиритрамид, Кодеин, Промедол, Омнопон

2. Агонисты – антагонисты или частичные агонисты

Пентазоцин, Буторфанол, Налбуфин, Бупренорфин.

3. Антагонисты

Налоксон (0,4 мг в 1 мл, 10 ампул) – при остром отравлении морфином, Налтрексон (капсулы по 50 мг) – комплексное лечение при наркомании.

Препараты смешанного действия

Присутствуют 2 механизма действия: опиоидные и неопиоидные (т.е. влияние на моноамидэргическую систему, участвующую в проведение болевых импульсов).

• Трамадол (Трамал) – в большей степени Мю-рецепторы

Угнетает разрушение КА (катехоламины), стабилизирует их концентрацию в ЦНС, избирательно снижают ОНЗ (обратный нейрональный захват) СЕР и НА

Морфин

Производный Фенантрена. Для морфина – 2 гидроксильные группы, если сменить одну из группировок, то будет Героин.

Можно вводить: п\к, в\м, в\в.

Слабая биодоступность – 24%, если внутрь вводить

MST – continus – внутрь 12 часов

Морфилонг – в\м 24 часа.

Сам препарат короткого действия.

С 1871 года по 1910 год героин использовали для лечения кашля у детей, он продавался в аптеках.

В структуре – вместо гидроксильных групп – 2 ацето группы.

Механизм анальгезирующего действия

• Угнетение ноцицептивной системы, воспринимающую боль – угнетает проведение болевых импульсов, действую на центральные звенья ноцицептивной системы

• Активируют антиноцицептивную систему - стимуляция опиоидных рецепторов в нейронах серого околоводопроводного вещества, большом ядре шва, парагигантоклеточном ядре

Пути проведения боли (3):

1. Через ноцицепторы (кожа, слизистые, сухожилия, связки, артерии) идет передача в задние рога спинного мозга, и именно они имеют ключевое значение для передачи болевых импульсов – вход афферентных импульсов в ЦНС. Их активация контролируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Дальше импульсы идут в вышележащие системы ЦНС (таламус – суммация болевых импульсов; РФ, лимбический мозг, кора головного мозга).

2. Через мотонейрон (передние рога) – двигательная реакция на боль

3. Вегетативная реакция в ответ на боль – боковые рога – повышение АД

1. Блокируют афферентный вход болевых импульсов на уровне задних рогов спинного мозга

2. Активация нисходящих тормозных влияний в проведение болевых импульсов в ЦНС

3. Избирательно блокируют вставочные нейроны, которые участвуют в проведении импульсов

4. Нарушение суммации болевых импульсов в области таламуса

5. Действие на кору меняет эмоциональное восприятие боли, угнетает вторичные психические реакции

Эффекты морфина

Есть и центральные и периферические эффекты

• Эйфория – самосозерцательная, приятные мысли, уходит чувство голода и жажды, хорошо самому с собой

• Сон – чуткий, поверхностный и богат сновидениями

• На различные центры ЦНС – оказывает «мозаичное» действие (одни угнетает, другие возбуждает):

1. угнетение:

- дыхательный

- кашлевой (только против кашля, угрожающего жизни)

- рвотный (не у всех, обладает видовой специфичностью, например, у собак не угнетает)

- теплорегуляция

- СДЦ (но в больших дозах)

2. возбуждение:

- глазодвигательный нерв (миоз) – диагностическое значение, не всегда

- блуждающий нерв (брадикардия)

• Влияние на продукции гормонов:

- угнетение выработки ФСГ, ЛГ, АКТГ, ГК

- активация выработки пролактина и АДГ (снижение диуреза)

• Уменьшает перистальтику ЖКТ

• Повышает тонус гладких мышц кишечника

• Повышает тонус сфинктеров ЖКТ, всасывание воды (запирающее действие)

• Повышается тонус мочеточника, уретры и сфинктера мочевого пузыря

• Гистаминогенное действие (бронхоспазм)

Побочные эффекты

• Лекарственная зависимость – непреодолимое желание к приему лекарства

• Привыкание

• Угнетение дыхания

• Брадикардия

• Аллергическая реакция

• Бронхоспазм

• Расширение сосудов ГМ и повышение ВЧД (можно вызвать отек головного мозга)

• Обстипация (запор)

Лоперамид (Иммодиум) – симптоматическое средство при диарее (опиатные рецепторы кишечника) – производное морфина

Применение

• Тяжелые сочетанные травмы, которые могут привести к развитию болевого шока, ожоги

• Пред- и послеоперационный период

• Онкологические заболевания

• Отек легких, боли при инфаркте миокарда (не всеми)

• Колики (только со спазмолитиками!) – но-шпа, атропин, папаверин

• Кашель, угрожающий жизни

Противопоказания

• Ранний детский и старческий возраст

• Дыхательная недостаточность

• Беременность, роды, период лактации (только Промедол)

• Гипотония, бронхоспазм, повышение ВЧД

• Гипертрофия простаты (т.к. задержка диуреза)

Обзор препаратов в сравнении с Морфином.

Кодеин (Метилморфин)

Внутрь: БД 50% (биодоступность) – хорошая, у морфина всего 24%.

Анальгезирующее действие, по сравнении. С морфином, меньше в 6-10 раз. А противокашлевое всего в 2 раза (угнетает кашлевой центр в дозах, не влияющих на центр дыхания). Т.е. применяется в основном как противокашлевое средство.

Входит в состав только комбинированных препаратов: Коделак, Кодтерпин, Пенталгин, Седалгин, Микстура Бехтерева (в составе также настой травы горицвета, и натрия бромид; – используется при легкой сердечной недостаточности).

Побочные эффекты выражены гораздо меньше, чем у морфина.

Промедол – менее активен и продуктивен, по сравнению с морфином, в 2-3 раза. В меньшей степени угнетает дыхание, нет спазмогенного действия, не вызывает лекарственную зависимость.

Можно выписать при коликах, в отличие от морфина, который нужно выписывать вместе со спазмолитиками.

Стимулирует сокращение миометрия, используется при обезболивании родом – тело матки сокращается, а шейка расслабляется. В меньшей степени проникает через плаценту, угнетает дыхательный центр, и не так опасен для плода.

Применяется п/к, в/м, в/в, внутрь.

Фентамин – синтетический препарат. Мощнее морфина в 100-400 раз. Действует быстро, мощно и коротко, действует через минуту, в течении 15-30 минут.

Применять можно при инфаркте миокарда, стенокардии, нейролептанальгезии (НЛА) вместе с Дроперидолом, до и после операции, если колики, то только соспазмолитиками. Хорошо проникает в ЦНС, очень высокая липофильность. Опасен в детской практике.

Побочные эффекты: брадикардия, ЛЗ, ригидность мышц, особенно грудной клетки. При применении Фентамина нужно иметь рядом всё оборудование ИВЛ.

Пентазоцин – агонист каппа – дельта рецепторов, антагонист ню – рецеторов  ЛЗ не вызывает, также может вызвать обстиненцию у морфинистов. Менее активен, в 3-4 раза. В меньшей угнетает дыхание, запор, задержку мочеиспускания и ЛЗ.

Внутрь в\м, в\в, - действует через 15-30 минут, в течении 3 часов.

Повышает давление в легочной артерии, и при этом повышается работа сердца – повышается потребность миокарда в кислороде!

Буторфанол – агонист каппа, и слабый антагонист ню-рецепторов. Вводять парентерально, в\в, в\м (3-4 часа), можно интраназально.

Больше активен, в 3-5 раз, меньше угнетает дыхание, меньше вызывает запор, задержку мочеиспускания и ЛЗ.

В меньшей степени вызывает побочные эффекты, но повышает давление в легочной артерии и работу сердца.

Бупренорфин – частичный агонист ню-рецепторов. Активен в 20-60 раз больше, чем морфин (нужно меньшее количество дозы).

Эффект медленнее 6-8 часов.

Применяют при неотложных состояниях, массовых поражениях. Облегчает транспортировку, противошоковое состояние.

Таблетки сублингвально (8-12 часов), в\м, в\в.

ТТС – трансдермальная терапевтическая система (72 часа) – на кожу наклеивается, и постепенно всасывается.