Билет 22.

1. Холинорецепторы

М – чувствителен к алкалоиду – мускарину (вещество, содержится в ядовитых грибах), могут распологаться в ЦНС и парасимпатической, все постганглионарные нервные окончания.

Н – никотиночувствительные (Нн – нейрональные; Нм – мышечные). Содержатся: 1. ЦНС; 2. Ганглии; 3. Каротидные клубочки (сонная артерия); 4. Мозговой слой надпочечников; 5. Скелетные мышцы (Нм).

Типы М-холинорецепторов

М1 – ЦНС; энтерохромаффинные клетки желудка (при стимуляции происходит активация: повышается выделение гистамина и повышается секреция соляной кислоты париетальными клетками желудка, т.е можно заблокировать).

М2 – кардиомиоцит (при стимуляции функции сердца снижаются, т.е урежается ЧСС)

М3 – мышцы лаза, гладкие мышцы внутренних органов, экзокринные железы (при стимуляции повышаются свойства).

Неиннервирцемы М3 – эндотелий сосудов, не иннервируемый слой(NO – ЭРФ (эндотелиальный релаксирующий фактор) – через систему цГЦ – расширение сосудов).

М4 – ЦНС, сердце, стенка легочных альвеол

М5 – ЦНС

Механизм передачи нервного импульса, или сигнала

Стимуляция М1 и М3, они ассоциированы с G-белка – и через Gq – белки повышается активность фосфолипазы C в результате гидролиз фосфотидил инозитола – образуется диацилглицерол и инозитолтрифосфат – высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума – следовательно эффект возбудительный.

Стимуляция М2 – ассоциированы с Gi – белками – снижается активность аденилатциклазы – снижается активность циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) – снижается (ПК А) ,участвует в фосфорилировании - снижается кальций

Препараты

• Холиномиметики (подражание) – подражают ацетилхолину, эффекты такие же, но более стойкие

• Холиноблокаторы – блокируют рецепторы. Аффинититет есть

Холиномиметики:

• Прямые (МН;М;Н)

• Непрямые МН – АХЭ

Классификация МН-ХМ:

• Ацетилхолин – четвертичное аммониевое соединение, в цнс не проникает

• Карбахолин (Карбахол) – карбахолин исключен из реестра, в связи с побочными эффектами; карбахол – глазные капли

Эффекты АцХ (М+Н)

Местное действие (М-эффекты). Эффект на глаз возникает в результате действия на М.

Миоз – сужение зрачка – при стимуляции М3 рецепторов круговой мышцы глаза

Снижение внутриглазного давления (ВГД) – следствие миоза, суживается зрачок, радужка подтягивается. Истончается и открывается передний угол камеры глаза, облегчается отток внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза. Отсюда снижается внутриглазное давление. Можно применять при глаукоме.

Спазм аккомодации – установление зрения на ближнюю точку (например, на ресницы). В результате в цилиарных мышцах – энтерорецеторы, эти мышцы сокращаются, цинновы связки расслабляются, и хрусталик примет более выпуклую форму.

Ацетилхолины. Резорбтивные (после всасывания в кровь) М-эффекты

• Брадикардия М₂;

• Расширение сосудов М₃ (в не иннервированном слое сосуда);

• Повышение секреции желез, секреции и моторики ЖКТ, тонуса мочевого пузыря, миометрия М₁ и М₃;

• Повышения тонуса бронхов М₃.

Резорбтивные Н-эффекты

• Повышение нервно-мышечной передачи;

• Повышение тонуса и сократительной активности скелетных мышц;

• Повышение импульсации в ганглиях и активация мозгового вещества надпочечников.

Антихолинэстеразные средства (АХЭ)

1. Обратимые:

• Третичные (в структуре трехвалентный азот, хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер):

• физостигмин (глаукома вместе с пилокарпином);

• галантамин (нивалин, реминил – торговые названия);

• Четвертичные (в структуре содержит пятивалентный азот):

• Прозерин (преимущественно ампулы);

• Пиридостигмин (Калимин), продолжительность действия больше и выше дозы;

• Дистигмин (Убретид) – намного продолжительнее и сильнее, обладает двумя четвертичными аммониевыми группировками, поэтому действие гораздо сильнее и длительнее.

2. Необратимые – не предназначен для парентерального приема:

• Армин (глаукома, прободение) – закрывая носослезный канал.

Механизм действия АХЭ. Связаны с накоплением эндогенного Ацетилхолина. И местные эффекты на глаз см. АцХ (М+Н).

Центральные (для третичных):

• Облегчение холинергической передачи в ЦНС, улучшение памяти и обучения.

Показания к применению:

• Глаукома;

• Атония ЖКТ, мочевого пузыря;

• Миастения, парезы, параличи;

• Как антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов;

• Заболевания ЦНС воспалительного и дегенаративного характера (болезнь Альцгеймера, полиомиелит, остаточные явления ДЦП, после энцефалита, менингита, инсульты, травмы мозга) – для третичных;

• Отравления атропином, аминазином и др.

Противопоказания к применению АХЭ:

• Бронхиальная астма;

• Эпилепсия;

• Паркинсонизм;

• Гиперкинезы;

• Стенокардия, брадикардия;

• Беременность;

• Кормление грудью.

Острое отравление фосфорорганическими соединениями:

• Миоз, спазм аккомодации;

• Обильное потоотделение, слезо- и слюнотечения;

• Удушье (спазм бронхов + выше секреция БЖ);

• Брадикардия, гипотония (м.б. повышается);

• Рвота, боли в животе связаны с повышением тонуса мышц;

• Непроизвольные мочеиспускания;

• Фасцикуляции (мышечные подергивания), судороги.

Лечение отравления ФОС:

• М-ХБ:

• Атропин ампулы 0,1%-1мл (третичный) – до расширения зрачка и купирования бронхоспазмов;

• Реактиваторы холинэстеразы:

• Дипироксим ампулы 15%-1мл (четвертичное);

• Изонитрозин 40%-3мл (третичное);

• Диэтиксим 10%-5мл (третичные)

Будут эффективны только в первые часы отравления.

МН-холиноблокаторы:

• Спазмолитин;

• Фубромеган;

• Арпенал.

+ миотропные спазмолитические свойства.

Показания к применению:

• Пилороспазм;

• ЖКБ;

• Почечная колика;

• ЯБЖ и т.д.

М-холиномиметики

К ним относится:

• Пилокарпина гидлохлорид

• Ацеклидин

• Цмзаприд (Коорднакс) – повышает выделение АцХ (пресинаптическое действие), действие опосредованное

Пилокарпин

Используется только местно и в глазной практике; мазь; пленки

Эффекты: миоз, понижает вгд, спазм аккомодации

Показания к применению: глаукома

Ацеклидин

• Используют и местно, резорбтивные М-ХМ эффекты (п/к)

• Брадикардия

• Расширение сосудов

• Повышает секреции желез, секреции и моторики ЖКТ, тонуса мочевго пузыря, миометрия

• Повышения тонуса бронхов

Показания к применению:

• Глаукома

• Атония кишечника, мочевого пузыря

• Субинволюция матки (кровотечение) – крайне редко

• Для рентгенологического исследования желудка, пищевода

Цизаприд (Координакс)

Вводится внутрь, и парентерально

Повышает тонус и двигательную активность кишечника, повышает тонус сфинктера пищевода и предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод, т.е ускоряет опорожнение желудка. Например: мотилиум, лопиридон, метакопрамид.

Действует как прокенетик.

Острое отравление ядовитыми грибами (Мускарином)

Очень похоже на отравление Фос

• Миоз, спазм аккомодации

• Обильное потоотделение, слезо и слюнотечение

• Удушье

• Брадикардия, гипотония

• Рвота, боли в животе

• Непроизвольное мочеиспускание

Меры помощи:

Назначить М-ХБ Атропин.

Холиноблокаторы (ХБ):

Делятся на М и Н. Н подразделяется на ГБ (ганглиоблокаторы), МР (миорелаксанты).

М-ХБ:

• Неселективные – неизбирательные, действуют на все подряд

• Третичные – Атропин, Скополамин, Платифиллин, Гоматропин, Тропикамид (Мидриацил)

• Четвертичные – Метацин (в соновном действует на периферию, действие на периферические рецепторы сильнее, чем у Атропина)

• Относительно селективные – с преимущественным влиянием на М3-ХР бронхов – Ипратропия бромид (Атровент) – ингаляционно, плохо всасывается в кровь с поверхности бронхов, мало системных побочных эффектов,

Эффект начинается через 30 минут; Тиотропия бромид (Спирива) – используются ингаляционно, для лечения ХОБЛ, начинает свое действие через час

• Селективные – избирательные. М1-ХБ – Пирензепин (Гастрозепин) - используется при ЯБЖ

• Комбинированные

«Беродуал» = Атровент (М-ХБ) + Фенотерол (В2-АМ)

Атропин

Алкалоид, травы содержащие: белена, дурман, красавка (беладонна). Атропин блокирует М3-ХР, расслабляет мышцу, и зрачок расширяется – мидриаз. Вследствие мидриаза повышается вгд, сдавливается угол передней камеры глаза, нарушается дренажная система и отток внутриглазной жидкости. И паралич аккмодации, т.к натягиваются цинновы связки. Абсолютно противопоказание для атропина – глаукома!

Применение в глазной практике:

• Осмотр глазного дна

• Подбор очков

• Ирит – воспаление радужки; иридоциклит; атропин вызывает расслабление мышц, возникает химическая иммобилизация радужки, вследствие мидриаза и реакции на свет, придается функциональный покой глаза, хрусталик уплощается, увеличивается расстояние между ним и воспаленной радужкой, и все это предотвращает сращение – сенехии;

Резорбтивные эффекты атропина:

• Тахикардия – М2

• Повышение артрио-вентрикулярной проводимости – М2

• Снижение тонуса гладких мышц – М3

• Снижение секреции желез – М3

• Стимуляция дыхательного центра

• Блок М-Хр экстрапирамидной системы

• В токсических дозах – стимуляция коры головного мозга

В терапевтических дозах величина АД не меняется, т.к. рецепторы в сосудах М3-ХР – неиннервируемые, и атропин на них не действует.

Механизм спазмолитического действия атропина

Понижается М3 – Gq – понижается ФСЛ С – понижаетсягидролиз ФТИ – сниж. Диацилглицерол; сниж. IP3

Показания к применению

• Аритмии (а\в блок – атрио-вентрикулярная блокада)

• Премедикация: атропин уменьшает секрецию желез, расслабляет гладкие мышцы в том числе и бронхов, предупреждает рефлекторную остановку сердца при наркозе.

• ЯБЖ и ДПК (?!) – теоретически возможно, но есть гораздо более щадящие препараты, у которых меньше побочных эффектов – лучше использовать селективные препараты (гастрозипин).

• Колики (состояние, связанное со спазмом гладких мышц) – лучше взять цитроцин.

• Бронхоспазм (но не БА и ХОБЛ) – разово снять можно, но использовать для постоянного лечения не нужно, т.к. уменьшается активность мерцательного эпителия, сухость слизистых, и не эвакуируется секрет – возможна закупорка бронхов.

• Отравление ХМ, АХЭ

Побочные эффекты атропина

• Повышается ВГД

• Нарушение зрения

• Тахикардия

• Сухость слизистых

• Снижение мукоцилиарного клиренса

• Задержка мочи

• Обстипация или запор

Острое отравление атропином

Протекает пофазно:

3. 1 фаза – фаза возбуждения – желательно, чтобы была, т.к. еще можно помочь. Симптомы: беспокойство; психоз; сухость кожи и слизистых; дисфагия; дизартрия; повышается температура, ЧСС, АД; одышка; задержка мочи; фотофобия; мидриаз; паралич аккомодации.

4. 2 фаза – угнетения – происходит истощение всех центров, в том числе и жизненно важные (дыхательный), здесь могут помочь только реанимационные мероприятия, и то не всегда.

Лечение

Противоядие – антихолинэстеразное средство – Прозерин или Нивалин – вещества спосчобствующие накоплению АХ в щели.

Сравнительная характеристика МХ-Б

Скополамин – даже в терапевтических дозах – это угнетение ЦНС (седация); угнетение вестибулярного центра (ТТС). Используется: для профилактики морской и воздушной болезни, болезнь Меньера (головокружение, шум в ушах).

Платифиллин – миотропный спазмолитик, расширяет сосуды, снижает АД. Можно использовать при нарушениях кровообращения, сосудистых заболеваниях головного мозга, ССС,

Гоматропин - заменитель атропина короткого действия, только в глазной практике. Действует 12-15 часов.

Тропикамид (Мидриацил) – только в глазной практике, используется вместо атропина, действует 2-4 часа.