28 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
1.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА
Клиническая фармакодинамика изучает механизмы и клинические эффекты действия лекарственных препаратов в их взаимодействии.
1.4.1. КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Клиническая оценка действия лекарственных препаратов является естественным атрибутом лечебно-диагностического процесса, и фактически осуществляется или должна осуществляться у каждого пациента. Нею определяется и контролируется весь лечебный процесс, а потому она выполняется в соответствии с общими принципами терапии.
Главные детерминанты клинической оценки действия лекарственных препаратов:
–качество и продолжительность жизни пациента;
–эффективность контроля функций, в которые осуществляется вмешательство;
–изменения в развитии и исходы патологического процесса или клинических синдромов, по поводу которых осуществляется вмешательство;
–побочные реакции и их степень.
В клинической оценке действия лекарственного препарата используется все возможное множество показателей, в совокупности характеризующих не только особенности течения патологического процесса у пациента и изменения его уровня здоровья в целом, но и отражающие его фармакодинамику. При этом в их число в обязательном порядке включаются объективные показатели, прямо связанные с фармакодинамикой лекарственного препарата.
1.4.2. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Действие большинства лекарственных препаратов реализуется на клеточном уровне. Оно состоит не в придании клеткам новых функций, что невозможно, но изменение скорости протекания связанных с их функциями метаболических путей и порождаемых ими физиологических реакций. Угнетение и активация функций клеток реализуется на тканевом, органном и организменном уровнях. Действие осуществляется через специфические рецепторы, ферменты, изменение свойств мембран и вещество клеток.
Специфические рецепторы представляют собой макромолекулы, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие лекарственного препарата с рецептором обусловливает биохимические и физиологические
Общая терапевтическая фармакология 29
изменения организма, которые и представляют собой суть его фармакодинамики. Лекарственные препараты, активирующие рецепторы или повышающие их
функциональную активность, называются агонистами, а подавляющие и понижающие – антагонистами. Различают конкурентный и неконкурентный антагонизм. В первом случае лекарственный препарат конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах.
Рецепторы классифицируют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам: холинэргические, адренергические, допаминэргические, серотониновые, опиоидные, др. Холинергические, в свою очередь, классифицируют на М- и Н-холинэргические, Н-хинэргические – на H1- и Н2-гистаминовые. Одни и те же рецепторы на разных уровнях иерархической организации нервной системы при взаимодействии с лекарственным препаратом оказывают разное действие, поэтому, например, выделяются ганглионарные Н-холинорецепторы и Н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Адренергические рецепторы, в свою очередь, классифицируют на α1-,α2-, β1-, β2-адренорецепторы.
Активность ферментов под действием одних лекарственных препаратов повышается и других – угнетается. Так, физостигмин и неостигмин подавляют активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, чем показывают эффекты, характерные возбуждению парасимпатического звена нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы, подавляющие разрушение адреналина, повышают активность симпатической нервной системы.
Изменение физико-химических свойств мембран клеток приводит к измене-
нию потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал, что проявляется изменениями их функционального состояния. Подобным образом действуют некоторые антиаритмические и противосудорожные лекарственные препараты, др.
Прямое действие на вещество клеток возможно на уровне их молекул или ионов. Примерами являются нейтрализация соляной кислоты антацидными лекарственными препаратами и связывание ионов свинца в клетках этилендиаминтетрауксусной кислотой.
1.4.3. ДОЗИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Фармакологическое действие лекарственных препаратов и его клинические эффекты являются функций многих переменных, наиболее важной среди которых выступает их разовая доза. В конечном счете, дозой лекарственного препарата определяются, одинаково, эффективность лечения и его безопасность для пациента.
Передозировка лекарственного препарата чревата побочными реакциями, но у многих пациентов средние терапевтические дозы оказываются недостаточными для
30 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
достижения необходимого клинического эффекта.
Индивидуальная чувствительность к лекарственному препарату определяется возрастом и полом пациента, массой его тела, скоростью метаболизма; состоянием кровообращения, особенностями и фазовым развитием патологического процесса, его осложнениями; пищеварительного тракта, печени, почек; лекарственной формой, составом и путем введения лекарственного препарата; другими используемыми пациентом лекарственными препаратами и их взаимодействием, др.
Клинический и, естественно, побочные эффекты связаны с накоплением (кумуляцией) лекарственного препарата в организме. В особенности это касается лекарственных препаратов с пролонгированным действием.
С повторными введениями лекарственного препарата его клинические и иные эффекты могут ослабевать и могут усиливаться, как в связи с особенностями фармакокинетики и реакциями организменных систем на него, изменениями чувствительности организма пациента к препарату, так в связи и с изменением его клинического состояния в целом. Наиболее типичиным является ослабление со временем действия лекарственного препарата, получившее образное название «привыкания». Оно может быть обусловлено разными причинами, но наиболее частыми являются снижение всасывания, ускорение биотрансформации и выведения, равно как и снижение чувствительности рецепторов. Что касается противомикробных препаратов, привыкание является результатом развития устойчивости микроорганизмов. Во всех таких случаях доза лекарственного препарата увеличивается, но лучше его заменить другим препаратом.
При почечной недостаточности доза лекарственного препарата корригируется через расчет клиренса эндогенного креатинина, как гипотетического объема плазмы крови, полностью очищаемого от лекарственного препарата за единицу времени. В норме он составляет 80–120 мл/мин.
При введении постоянной поддерживающей дозы лекарственного препарата с одним интервалом дозирования его равновесная концентрация в плазме крови достигается примерно через 4–5 t1/2. Это означает, что после начала лечения пациента при продолжающихся жалобах на них следует реагировать через данное время либо увеличением дозы, либо присоединением другого лекарственного препарата, либо заменой другим лекарственным препаратом. Это же время требуется на исчезновение большинства побочных реакций.
Изложенное свидетельствует в пользу стратегии, когда доза лекарственного препарата в ведении пациента не является «застывшей», но изменяется в соответствии с изменениями уровня его здоровья.
Нельзя забывать о психофизическом и социальном портрете пациента, сложившейся общественной «ауре» вокруг лекарственного препарата. Формула Вотчала «спешите воспользоваться, пока не перестал действовать», как никакая другая, четко
Общая терапевтическая фармакология 31
отражает роль социального в клинической эффективности нового лекарственного препарата.
1.4.4. ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ И ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Притом, что конкретные лекарственные препараты предназначаются для лечения ограниченного числа состояний (заболеваний или синдромов), ниодин из них не обладает абсолютной избирательностью и может помимо ожидаемого положительного действия оказывать нежелательные побочные реакции.
Чем выше избирательность действия лекарственного препарата, тем он лучше, и наоборот. Избирательность зависит от дозы лекарственного препарата и, начиная с некоторой величины, с ее повышением падает.
В избирательности и, значит, безопасности применения лекарственного препарата ориентируются на широту его терапевтического действия.
За меру широты терапевтического действия лекарственного препарата используется терапевтический индекс, который определяется как соотношение его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты и оказывающих терапевтическое действие. На практике за терапевтический индекс принимается отношение доз лекарственного препарата, при которых, соответственно, вызываются нежелательное и терапевтическое действие.
Один лекарственный препарат может иметь несколько терапевтических индексов соответственно оцениваемым и используемым его терапевтическим эффектам (клиническим назначениям).
Принимая во внимание существование в полуляции лиц с повышенной чувствительностью к лекарственному препарату, для предупреждения его токсического действия необходимо не только учитывать особенности организма пациента, но и когда лекарственный препарат нельзя заменить другим, назначать его в возможно низких терапевтических дозах.
1.4.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОДИНАМИКА В КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОГЕНЕТИКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Индивидуальность реакций на один и тот же лекарственный препарат определяется генетическими факторами, детерминирующими конституцию, метаболические пути, иммунитет, физиологические и, даже, психические особенности человека.
Осознание генетической природы чувствительности организма к лекарственным препаратам послужило становлению и развитию целого направления клинической фармакологии – клинической фармакогенетики. Термин этот предложен Фогелем еще
32Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
в1959 г. Именно на клиническую фармакогенетику положены задачи разработки методов диагностики, лечения и профилактики неадекватных реакций организма на действие лекарственных препаратов, в том числе, что касается лекарственной безопасности.
Ключевая роль ферментов и ферментных систем в метаболических путях, генный контроль синтеза ферментов и метаболических путей, и, как следствие, детерминированные мутациями генов нарушения структуры и свойств ферментов и метаболических путей, объединяемых понятиями ферментопатий и нарушений обмена веществ, объясняют генетическую природу неадекватных реакций человека и на лекарственных препаратов.
Всоответствии с генетически детерминированными особенностями ферментов, ферментных систем и метаболических путей в целом выделяют быстрый, промежуточный и медленный типы метаболизма лекарственных средств. Так, метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП) определяется вариабельностью гена CYP2C19 – одного из основных окислителей изоформа цитохрома Р450. Большинство европейцев – «быстрые метаболизаторы» (мутация в гене CYP2C19 отсутствует) и «промежуточные метаболизаторы» (мутация в одном аллелей гена CYP2C19). Меньшинство метаболизаторов – «медленные метаболизаторы» (мутация в обоих аллелях гена CYP2C19).
Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двухкратно более высокими концентрацией и периодом полувыведения ИПП в крови. Отсюда вытекает более высокая вероятность неблагоприятных реакций лекарственных препаратов у медленных метаболизаторов, и этому фактору необходимо уделять первостепенное внимание.
Выделяемые ферментопатии и нарушения обмена веществ, частично представляемые ниже, в своем большинстве и представлены генетически детерминированными «медленными метаболизаторами».
Атипичная псевдохолинэстераза – наследуемое по рецессивному признаку детерминированное мутациями одного или нескольких генов изменение аминокислотного состава фермента со снижением его активности. У лиц с атипичной псевдохолинэстеразой на введение миорелаксанта сукцинилхолина может развиваться длительное апноэ, которое удается купировать лишь вунтривенным введением свежей донорской крови с нормальной активностью фермента, либо же внутривенным введением растворов псевдохолинэстеразы псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проявляется массивным разрушением эритроцитов с гемолитическими кризами после приема некоторых лекарственных препаратов, как противомалярийного препарата примахина, а также
Общая терапевтическая фармакология 33
употребления в пищу некоторых продуктов (конские бобы, крыжовник, красна смородина).
Недостаточность ацетилтрансферазы, как один из генетических вариантов медленных метаболизаторов, проявляется плохой переносимостью препаратов гидразида изоникотиновой кислоты, используемых в лечении туберкулеза, а также, возможно, сульфадимезина, гидралазина и празозина.
Недостаточность каталазы передается по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в наиболее тяжелом случае (акаталазии) развитием рецидивирующих изъязвлений десен, альвеолярной гангреной, атрофией десен, выпадением зубов. В особо редких случаях гангрена распространяется на мягкие ткани и кости челюстей. Один из признаков недостаточности каталазы, не считая лабораторных данных, – отсутствие образования пузырьков кислорода при обработке раны раствором перекиси водорода с изменением цвета крови в коричнево-черный цвет. Лица с недостаточностбю каталазы отличаются высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Специфическое лечение отсутствует, в лечении воспалительных очагов используются противомикробные средства.
Врожденная метгемоглобинемия развивается при наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы и проявляется повышенной чувствительностью к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных препаратов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При развитии метгемоглобинемии внутривенно вводится метиленовый синий в дозе 1–2 мг/кг и назначаются препараты аскорбиновой кислоты в дозе 0,3 г.
Порфирии развиваются вследствие генетически детерминированного повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты. Проявляются как увелением активности последней в крови, так и усиленным выделением порфобилиногена с мочой. Провоцируются барбитуратами, сульфаниламидами, эстрогенами, гризеофульвином, некоторыми транквилизирующими и противосудорожными препаратами.
Наследственные негемолитические желтухи имеют следствием нарушения биотрансформации ряда лекарственных препаратов (кортизон, хлормицетин), не превращающихся в глюкурониды и кумулирующихся в организме, что на практике требует использования их в низких дозах. Фенобарбитал, зиксорин, др. через повышение активности глюкуронилтрансферазы используются в их лечении.
Беременность и лактация
Втрети случаев плод реагирует на прием лекарственных препаратов беременной, то же касается новорожденных в период грудного вскармливания.
Впериод беременности результатом приема лекарственного препарата может быть токсическое действие, результат которого – выкидыши, смерть плода и новорожденного, недо- и переношенность, внутриутробная гипотрофия, пороки развития, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, нарушения дыхания и
34 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
кровообращения, неврологические расстройства, острая почечная недостаточность, нарушение функций щитовидной железы, надпочечников, опухолевые процессы, др.
Токсическое действие лекарственных препаратов четко связано с возрастом плода. На первой неделе беременности наиболее часто наблюдается гибель зародыша и
беременность прерывается. Конец первой недели, когда чувствительность зародыша к лекарственным препаратам особенно высока, получил название первого критического периода.
На протяжении трех-четырех месяцев после имплантации зародыша основным в эмбриогенезе является органогенез. В нем наиболее чувствительными являются третья-восьмая недели, названные вторым критическим периодом, когда лекарственные препараты могут оказывать тератогенное и эмбриотоксическое действие, соответственно, с формированием пороков развития и/или гибелью плода. Поражаются органы, которые находятся на этапе дифференциации. Разные препараты показывают разное (специфическое) тератогенное действие.
Воставшийся промежуток времени, вплоть до рождения плода, начинается плодный, или фетальный, период развития, продолжающийся до 40 недель. В нем обычно не наблюдается эмбриотоксического и тератогенного действия, за исключением аномалий развития половых органов у плодов женского пола под влиянием препаратов андрогенного действия. Восемнаядцатая-вадцатая недели, когда происходит интенсивное разитие мозга, гемопоэза и эндокриногенеза, получила название
третьего критического периода.
Необходимо учитывать, что при определенных условиях любой лекарственный препарат может оказать тератогенное или другое вредное действие на плод, и поэтому принятие решения на его назначение у беременной должны быть четко обосновано.
Категории лекарственных препаратов по степени тератогенности (США)
А с невыявленным тератогенным действием в клинике и эксперименте (риск тератогенного действия никогда ни для какого лекарственного препарата не исключается),
Вс отсутствовавшей тератогенностью в эксперименте, клинические данные в отношении тератогенности отсутствуют,
С оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, адекватные клинические данные отсутствуют,
D оказывающие тератогенное действие, но необходимость назначения превышает потенциальный риск поражения плода, используются по жизненным показаниям, женщина информируется о возможных последствиях для плода,
Х с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике, при беременности противопоказаны.
Пожилой и старческий возраст