228 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
В03Х. ДРУГИЕ АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ (ЭРИТРОПОЭТИН)
Физиологическая роль эритропоэтина в организме человека, эритропоэтин как лекарственное средство
Эритропоэтин является физиологическим стимулятором эритропоэза. Он активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Секреция эритропоэтина почками в норме усиливается при кровопотере, различных анемических состояниях, ишемии почек, гипоксических состояниях и под влиянием глюкокортикоидов, что служит одним из механизмов быстрого повышения уровня гемоглобина и кислорода и обеспечивает способность крови при стрессовых состояниях.
Эритропоэтин вызывает усиленное потребление костным мозгом железа, меди, витамина В12 и фолатов, которое приводит к снижению их уровня в плазме крови, а также снижение уровня транспортных белков – ферритина и транскобаламина.
Эритропоэтин повышает системное артериальное давление, он также увеличивает вязкость крови за счет увеличения соотношения эритроцитарной массы к плазме крови.
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин, синтезированный в 1989 г. генноинженерным путем, имеет благоприятное фармакологическое действие на эритропоэз, прежде всего при анемиях с уменьшением продукции эндогенного эритропоэтина. Препарат, к сожалению, имеет побочные эффекты, ограничивающие его практическое применение.
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА В03 Антианемические средства В03Х Другие антианемические препараты
В03ХА Другие антианемические препараты В03ХА01 Эритропоэтин
Фармакокинетика
После подкожного введения концентрация эритропоэтина в крови нарастает медленно. Максимального уровня она достигает течение 12–24 ч. (при внутривенном введении – 15 мин.). Биодоступность после подкожного введения около 25 %, что составляет около 45 % от биодоступности при внутривенном введении.
Период полувыведения (T1/2) при подкожном введении – 12–28 ч., внутривенном введении – 4–12 ч. При повторных инъекциях не аккумулируется.
Эффекты применения эритропоэтина
Частная терапевтическая фармакология 229
Эритропоэтин стимулирует пролиферацию и дифференцирование эритроидных клеток в зрелые эритроциты. Он действует на поздние предшественники эритроцитов, является фактором терминального дифференцирования эритроидных клеток (на уровне бурст-образующей эритроидной единицы, колониеобразующей эритроидной единицы, далее на уровне проэритробласта, эритробласта и ретикулоцита). Чувствительность этих клеток к эритропоэтину пропорциональна степени их зрелости. Эритропоэтин увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов, активирует синтез гема, увеличивает гематокрит и содержание гемоглобина в крови. Он восстанавливает физиологический эритропоэз, при этом, не влияя на лейкопоэз.
Эффекты применения эритропоэтина у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН):
–устранение анемии, вызванной недостаточностью эритропоэтина;
–улучшение работы сердечной мышцы;
–восстановление трудоспособности;
–улучшение аппетита и сна;
–увеличение потенции;
–выход из депрессии;
–избежание переливания крови и связанных с ним осложнений: вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, гепатиты В и С), трансфузионная реакции;
–не угнетает эндогенный синтез эритропоэтина;
–нормализует артериальное давление при артериальной гипотензии;
–улучшает гемостаз (сокращает время кровотечения, нормализует свертываемость крови).
Показания к применению
–Анемия у пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН).
–Анемия после трансплантации почек.
–Анемия при миелобластозах.
–Анемия на фоне химио- и лучевой терапии у онкологических больных.
–Анемия у новорожденных и недоношенных детей.
–Анемия ЭПО-зависимая (в т. ч. при ревматоидном артрите и немиелоидных опухолях).
–Анемия при ВИЧ-инфекции, вызванная применением зидовудина.
–Анемия вследствие радиационных поражений.
–Подготовка к обширным хирургическим вмешательствам с целью уменьшения объемов переливаемой крови, увеличение объема крови, предназначенной для аутотрансфузии.
230 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
Особенности применения
Препараты эритропоэтина вводят внутривенно и подкожно. Лечение преимущественно проводят в стационарных условиях.
Эффективность терапии зависит от адекватно подобранной схемы лечения. Целью терапии является достижение уровней гематокрита 30–35 % и гемоглобина 110– 125 г/л. Контроль показателей проводится еженедельно.
Дозу эритропоэтина можно увеличивать не чаще, чем 1 раз в 14–30 дней. Независимо от способа введения максимальная доза не должна превышать 900 МЕ/кг/нед. (300 МЕ/кг 3 раза в неделю). После достижения оптимального уровня гемоглобина и гематокрита следует уменьшить дозу примерно на 50 % и дальше индивидуально подбирать поддерживающие дозы. В период поддерживающей терапии рекомендуется подкожный способ введения.
Для успешной терапии эритропоэтином следует устранить недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина В12, развивающийся чаще всего через 2 месяца после начала лечения. Также необходим контроль за уровнем АД; возможно использование антигипертензивных препаратов.
При ХПН начальная доза составляет 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю или 10 МЕ/кг 7 раз в неделю. При недостаточном увеличении гематокрита дозу можно увеличить на 20–40 МЕ в месяц. Продолжительность введения – не менее 2 минут. Больным, находящимся на гемодиализе, эритропоэтин вводят внутривенно через артериовенозную фистулу сразу после сеанса гемодиализа. Поддерживающую дозу подбирают для каждого пациента индивидуально, с интервалом минимум в 2 недели. Как правило, поддерживающая доза составляет 30–60 МЕ/кг 3 раза в неделю.
Алгоритм ведения пациентов, находящихся на лечении эритропоэтином:
–Есть ответ на терапию эритропоэтином:
сниженный ответ на эритропоэтин: повышение гематокрита менее 0,5 % за 2 недели – увеличить разовую дозу на 25 МЕ/кг, максимальная доза –
300МЕ/кг 3 раза в неделю;
повышение гематокрита на 0,5–2 % за 2 недели – коррекции дозы не требуется;
повышенный ответ на эритропоэтин: повышение гематокрита более 2 % за
2недели – уменьшить разовую дозу в 1,5 раза.
–Нет ответа на терапию эритропоэтином: гематокрит остается низким или сни-
жается – надо проанализировать причины резистентности к терапии.
Для профилактики анемии у недоношенных новорожденных введение эритро-
поэтина должно начаться как можно раньше, преимущественно с 3-го дня жизни, по 250 МЕ/кг 3 раза в неделю в течение 6 недель. Эффект у недоношенных новорожден-
Частная терапевтическая фармакология 231
ных, которым уже проводили гемотрансфузии, несколько меньше, чем у тех, которым гемотрансфузии не проводились.
При анемиях, связанных с химиоили радиотерапией опухолей, перед началом лечения рекомендуется провести определение уровня эндогенного эритропоэтина. При концентрации эритропоэтина менее 200 МЕ/мл, начальная доза составляет 150 МЕ/кг. При отсутствии эффекта возможно увеличение дозы до 300 МЕ/кг через 8 недель после начала лечения. Дальнейшее увеличение дозы не целесообразно. Не рекомендуется назначать пациентам с содержанием эндогенного эритропоэтина в сыворотке более 200 МЕ/мл.
При анемии, вызванной применением зидовудина у пациентов с ВИЧ-инфекцией,
эритропоэтин в дозе 100 МЕ/кг 3 раза в неделю является эффективным при условии, что уровень эндогенного эритропоэтина в сыворотке составляет менее 500 МЕ/мл, а доза зидовудина – меньше 4,2 г в неделю.
При лечении анемии, связанной с ревматоидным артритом, начальная доза эри-
тропоэтина составляет 50–75 МЕ/кг 3 раза в неделю. При отсутствии эффекта через 4 недели лечения рекомендуется увеличение дозы до 150–200 МЕ/кг 3 раза в неделю.
При подготовке к расширенным хирургическим вмешательствам (с целью уменьшения объемов переливной крови) эритропоэтин вводят в дозе 100–300 МЕ/кг через день за 10 дней до хирургического вмешательства, затем через 4–6 дней после операции. В течение первых 2 недель дозу не изменяют, оценивая соотношение доза/ответ. После этого доза может быть уменьшена или увеличена.
Эритропоэтин не рекомендуется вводить вместе с растворами других лекарственных средств.
Противопоказания
Абсолютные противопоказания:
–гиперчувствительность к компонентам препарата;
–нестабильная стенокардия;
–неконтролируемая артериальная гипертензия;
–железодефицитные состояния.
Относительные противопоказания:
–склонность к повышению артериального давления;
–инфаркт миокарда, инсульт или тромбоэмболии в анамнезе;
–облитерирующие заболевания периферических сосудов;
–тромбоцитоз;
–серповидно-клеточная анемия;
–нефросклероз.
–хроническая печеночная недостаточность;
–эпилепсия, в т. ч. в анамнезе;
232Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
–злокачественные новообразования;
–беременность и кормление грудью (только под четким наблюдением, в низких дозах);
–детский возраст.
Возможные побочные действия и симптомы передозировки
При применении эритропоэтина возможны головная боль, астения, головокружение, артралгии, тошнота, рвота, диарея, отеки, судороги, гиперемия кожи, гриппоподобная симптоматика, реакции в месте инъекции.
Артериальная гипертензия, гипертонический криз с явлениями энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, сенсорно-двигательные нарушения), тахикардия, стенокардия. Для контроля за уровнем артериального давления назначают антигипертензивные препараты или снижают дозу эритропоэтина.
Применение эритропоэтина может привести к развитию синдрома повышенной вязкости крови (острая энцефалопатия, снижение эффективности гемодиализа). Во избежание тромбообразования во время гемодиализа в диализаторе следует увеличить дозу гепарина.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.
Возможно развитие гиперкалиемии, гиперфосфатемии (корректируются назначением соответствующей диеты), повышение уровня креатинина и мочевины крови (необходимо увеличение времени диализа).
Терапевтический диапазон доз эритропоэтина широкий и даже при высоких концентрациях в сыворотке симптомов интоксикации почти не наблюдается. При их возникновении наблюдается: повышение гематокрита, уровня гемоглобина, вязкости крови, эритроцитоз, артериальная гипертензия, тромбоз.
Лечение передозировки: временно отменяют эритропоэтин (до нормализации гематокрита), профилактика избыточной гидратации, венесекция, антигипертензивная и антикоагулянтная терапия.
Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами
Эритропоэтин можно применять в комплексной терапии в сочетании с другими лекарственными препаратами, но не следует вводить в одном растворе с ними.
При одновременном применении гипотензивных средств дозу эритропоэтина подбирают с осторожностью.
Эффект эритропоэтина усиливают препараты железа, фолиевая кислота, витамин В12. При одновременной терапии кортикостероидами (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон, бетаметазон и др.) или иммунодепрессантами возможно снижение
эффекта эритропоэтина.