Частная терапевтическая фармакология 119

А06. СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Историческая справка

Идеи очищения, выведения ядов, токсинов, шлаков из организма известны человечеству давно. Древние египтяне пользовались большим количеством лекарственных растений и соками из них, в том числе и для очищающих процедур. Их рецепты встречаются у Плутарха, Диоскорида, в папирусе Эберса.

Методиками очищения организма (кишечника) занимался Андромах – врач Нерона, последний царь Пергама – Аттал III Филометер, а также Клеопатра, оставившая

осохранении красоты сочинения, уцелевшие по настоящее время.

Вначале ХХ века был открыт слабительный эффект фенолфталеина.

Впоследующем были предложены новые слабительные средства.

Классификации слабительных средств

АТС классификация

A: ПРЕПАРАТИ

А06 Слабительные средства

А06А Слабительные средства

А06AB Контактные слабительные средства A06AB06 Гликозиды сены

A06AC Средства, увеличивающие объем кишечного содержимого A06AC01 Препараты из семян подорожника яйцевидного (блошного) A06AD Осмотические слабительные средства

A06AD10 Комбинации неорганических солей A06AD11 Лактулоза

A06AD15 Макроголь

A06AD65 Макроголь, комбинации A06AX Прочие слабительные средства A06AX01 Глицерол

Классификация слабительных средств по механизму действия

–Слабительные, действующие в просвете кишечника:

гидрофильные коллоидные вещества, увеличивающие объем кишечного содержимого (отруби, семя подорожника);

осмотические слабительные (невсасывающиеся неорганические соли, моно- и дисахариды);

увлажняющие (поверхностно-активные вещества) и размягчающие слабительные (докузаты, вазелиновое масло).

–Раздражающие слабительные (стимулируют секрецию и моторику желудочнокишечного тракта (ЖКТ)):

дифенилметаны (бисакодил);

120Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

антрагликозиды (сенна и кора крушины);

касторовое масло.

–Прокинетические средства (действуют в основном на моторику ЖКТ):

стимуляторы 5-НТ4-рецепторов;

блокаторы опиатных рецепторов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика и фармакодинамика слабительных недостаточно изучены. Выделяют 3 механизма их действия:

–задержка жидкости в просвете кишки за счет гидрофильности или осмотического действия;

–уменьшение всасывания жидкости путем подавления транспорта воды и электролитов в толстой и тонкой кишке;

–влияние на моторику – подавление непропульсивных сокращений или

стимуляция перистальтики.

На этом основана одна из классификаций.

Действие слабительных на моторику и секрецию в кишечнике приведено в табл. 1.

Большее практическое значение, однако, имеет классификация слабительных по их эффекту в стандартных дозах (табл. 2).

Клетчатка

Частная терапевтическая фармакология 121

Объем и консистенция кала и содержание в нем воды во многом зависят от количества клетчатки в рационе. Клетчатка устойчива к действию пищеварительных ферментов и поступает в толстую кишку почти в неизмененном виде.

В зависимости от состава и растворимости она в той или иной степени подвергается ферментации микрофлорой толстой кишки, что имеет два важных последствия:

–образование короткоцепочечных жирных кислот, участвующих в трофике эпителия;

–увеличение количества бактерий.

Ферментация клетчатки обычно уменьшает количество воды в кишечном содержимом, но рост бактерий увеличивает его объем, тогда как жирные кислоты могут усиливать моторику толстой кишки. С другой стороны, сохранившаяся клетчатка вбирает воду, увеличивая объем кишечного содержимого. Суммарный эффект зависит от состава клетчатки (табл. 3); в целом, при запоре лучше помогает нерастворимая, устойчивая к ферментации клетчатка (например, лигнин).

Примечание:

*Выраженность и скорость послабляющего действия увеличиваются с повышением дозы.

Отруби содержат более 40 % клетчатки. Пшеничные отруби богаты лигнином и больше всего увеличивают объем кишечного содержимого. В овощах и во фруктах

122 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

много пектинов и гемицеллюлозы, которые лучше подвергаются ферментации и слабее влияют на скорость прохождения пищи по ЖКТ.

Семя подорожника входит в состав многих средств от запора, в частности выпускаемых в виде вафель. Содержит гидрофильную слизь, которая разрушается бактериями толстой кишки, способствуя их пролиферации. Обычная доза составляет 2,5–4 г (1–3 чайные ложки в 250 мл фруктового сока). Выпускается также полусинтетическая клетчатка, например метилцеллюлоза и поликарбофил. Она устойчива к ферментации и увеличивает объем кишечного содержимого за счет абсорбции воды.

Осмотические слабительные

Солевые слабительные. Эти средства содержат катионы магния или фосфатные анионы (сульфат, гидроксид и цитрат магния, фосфат натрия). Их послабляющее действие связывают с осмотическим эффектом – задержкой воды, которая стимулирует перистальтику. В этом процессе большую роль играют медиаторы воспаления. Считается, что препараты магния стимулируют выброс холецистокинина, который вызывает накопление воды и электролитов в просвете кишки, а также стимулирует моторику. Каждые 0,5 ммоль Mg2+ повышают массу кала примерно на 7 г.

Обычная доза этих слабительных содержит 20–60 ммоль Mg2+ и в течение 6 ч. вызывает стул объемом 300–600 мл. Сильный горький вкус некоторых препаратов магния может вызвать рвоту, для смягчения вкуса используют соки цитрусовых. Фосфаты всасываются в большей степени, чем ионы магния, и для послабляющего действия необходимо их принимать в больших дозах.

Как правило, назначают внутрь раствор фосфата натрия, содержащий 1,8 г гидрофосфата и 4,8 г дигидрофосфата натрия на 10 мл. Средняя доза для взрослых – 20– 30 мл с большим количеством воды. В большинстве случаев солевые слабительные переносятся хорошо, однако их следует избегать или назначать с осторожностью при почечной недостаточности, болезнях сердца, электролитных нарушениях и в сочетании с диуретиками. У таких больных надо исключать развитие гипермагниемии, гиперфосфатемии, гиперкалиемии, гипернатриемии и гипокальциемии. Фосфат натрия можно вводить и в клизме (при этом меняется вид слизистой прямой кишки).

Неперевариваемые моно- и дисахариды и спирты. К ним относятся глицерин,

лактулоза, сорбитол, маннитол.

Глицерин – трехатомный спирт, при приеме внутрь всасывается, но при введении в прямую кишку вбирает воду и смазывает слизистую. Задержка воды стимулирует перистальтику, и обычно менее чем через 1 ч. возникает стул. Препарат назначают только ректально – в свечах по 2–3 г и в виде клизмы с 5–15 мл 80 % раствора. Возможны неприятные ощущения в заднем проходе, жжение, местная гиперемия с небольшим кровотечением. Некоторые свечи содержат стеарат натрия, вызывающий местное раздражение.

Частная терапевтическая фармакология 123

Лактулоза, сорбитол и маннитол в кишечнике гидролизуются до органических кислот, которые закисляют кишечное содержимое и создают осмотический градиент. По этому градиенту поступает вода, стимулируя перистальтику.

Сорбитол и лактулоза одинаковы по эффективности при запоре, вызванном опиоидами и винкристином, при запоре у пожилых и при идиопатическом хроническом запоре. Препараты выпускают в виде 70 % раствора, который назначают по 15–30 мл на ночь, при необходимости дозу увеличивают до 60 мл/сут. в несколько приемов. Стул может появиться только через 24–48 ч. В первые дни лечения часто наблюдаются метеоризм и усиленное отхождение газов, в дальнейшем эти явления уменьшаются.

Полиэтиленгликоль/электролиты. Длинноцепочечный полиэтиленгликоль плохо всасывается и благодаря большой осмотической активности задерживает воду. Чтобы избежать потери ионов через стенку кишечника, к нему добавляют изотонический раствор сульфата натрия, бикарбоната натрия, хлорида натрия и хлорида калия. В высокой дозе (4 л раствора за 3–4 ч.) препарат широко используют для опорожнения толстой кишки перед диагностическими процедурами, меньшие дозы (250– 500 мл/сут.) находят все большее применение при запорах, устойчивых к другим средствам.

Начат выпуск макроголя (полиэтиленгликоль 3350) в порошке, его обычная доза при запоре – 17 г/сут. в 225 мл воды.

Увлажняющие и размягчающие слабительные

Докузаты (диоктилсульфосукцинаты) – поверхностно-активные анионы; сни-

жая поверхностное натяжение, они облегчают смешивание каловых масс с водой и жирами, что размягчает кал и способствует дефекации. Вместе с тем, докузаты стимулируют секрецию воды и электролитов (очевидно, повышая концентрацию цАМФ) и увеличивают проницаемость слизистой ЖКТ.

Выпускаются докузаты натрия, калия и кальция в различных лекарственных формах. Несмотря на широкое применение, их эффективность в большинстве случаев сомнительна.

Вазелиновое масло – смесь алифатических углеводородов, получаемых из вазелина. Не переваривается и плохо всасывается. Прием в течение 2–3 дней размягчает каловые массы и может препятствовать всасыванию из них воды.

Раздражающие слабительные

Непосредственное воздействие этих препаратов на энтероциты, нейроны ЖКТ и гладкие мышцы только начинают изучать. Они вызывают небольшое воспаление в тонкой и толстой кишке, способствуя накоплению воды и электролитов и усиливая моторику. Эти эффекты опосредованы, в частности, простагландинами и оксидом

124 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

азота, вызывающими образование соответственно цАМФ и цГМФ и, возможно, ингибированием Na+, К+-АТФазы. К раздражающим слабительным относят дифенил-

метаны, антрагликозиды и касторовое масло.

Дифенилметаны. К этой группе относятся близкие по фармакологическим свойствам бисакодил и фенолфталеин. Фенолфталеин, когда-то один из самых частых компонентов слабительных, запрещен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA) из-за возможного канцерогенного действия. Оксифенизатин, также применявшийся в прошлом, снят с производства ввиду гепатотоксичности. Эффективные дозы дифенилметанов у разных больным, могут отличаться в 4–8 раз, поэтому стандартная доза иногда оказывается недостаточной, а иногда вызывает боль в животе и секреторный понос. Бисакодил выпускается в кислотоустойчивой оболочке. Его назначают 1 раз в сутки: взрослым по 10–15 мг; детям от 6 до 12 лет по 5–10 мг. Препарат активируется путем гидролиза в кишечнике, и его действие обычно начинается спустя не менее 6 ч. Поэтому бисакодил часто принимают на ночь, чтобы утром вызвать стул. Однако свечи действуют намного быстрее – через 30–60 мин. Из-за побочного действия бисакодил нельзя принимать более 10 суток подряд. Большая часть бисакодила выделяется с калом, около 5 % всасывается и выводится с мочой в виде глюкуронида. Дифенилметаны способны повреждать слизистую, вызывая энтероколит. Чтобы избежать активации препарата в желудке, что сопровождается раздражением слизистой и болью в животе, не следует разламывать или разжевывать таблетки, в течение часа до и после их приема нельзя пить молоко и принимать антациды.

Антрагликозиды. К ним относят слабительные растительного происхождения (из алоэ, крушины и сенны). После отщепления сахара препараты превращаются в активные агликоны (реин и франгулин), состоящие из трициклического антраценового ядра с гидроксильными, карбоксильными и метальными группами. Агликоны раздражают слизистую рта, но при хранении и высушивании они превращаются в менее активные димеры (диантроны) и антрагликозиды, а микрофлора толстой кишки вновь активирует антрагликозиды. Сенну получают из сушеных листьев и стручков кассии остролистной (Cassia acutifolia) и узколистной (Cassia angustifolia), она содержит гли-

козиды диреинантрона – сеннозиды А и В. Кора крушины содержит гликозиды барбалоин и хризалоин, первый имеется также в алоэ. Ревень – еще одно растение, образующее антрагликозиды и применяемое в качестве слабительного. Антрагликозиды можно получать и искусственно, однако синтетический агликон дантрон был снят с производства из-за канцерогенного действия. Антрагликозиды стимулируют перистальтические броски и секрецию воды и электролитов. Препараты плохо всасываются в тонкой кишке и активируются в толстой, поэтому их действие начинается лишь через 6–12 ч. после приема. Активные вещества частично всасываются в тол-

Частная терапевтическая фармакология 125

стой кишке и выделяются с желчью, со слюной, с мочой и молоком кормящей женщины.

Касторовое масло. Его получают из семян клещевины (Ricinus communis). Содержит два известных токсических вещества – крайне ядовитый белок рицин и триглицерид рициноловой кислоты (основная часть). В тонкой кишке липазы расщепляют последний на глицерин и рициноловую кислоту (активное вещество). Последняя действует в основном на тонкую кишку, стимулируя секрецию воды и электролитов и ускоряя прохождение пищи по кишечнику. Уже 4 мл касторового масла, принятого натощак, через 1–3 ч. оказывают послабляющее действие. Для опорожнения кишечника у взрослых используют более высокую дозу – 15–60 мл. Из-за неприятного вкуса и токсического действия на слизистую и нейроны ЖКТ касторовое масло сейчас назначают редко.

Прокинетические и иные слабительные

Эти средства действуют на особые рецепторы, вовлеченные в регуляцию моторики. Большие надежды возлагают на новые препараты, особенно на более активные стимуляторы 5-НТ4-рецепторов. Слабительным действием обладает мизопростол – синтетический аналог простагландинов, применяемый для профилактики изъязвления ЖКТ на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств. Простагландины стимулируют моторику толстой кишки, особенно ее левой половины, поэтому высокие дозы мизопростола вызывают понос. Этот эффект может быть использован для лечения запоров, устойчивых к другим средствам.

Показания и противопоказания

Общие показания: острый и хронический запор, подготовка к хирургическому вмешательству, применение в послеоперационном периоде у больных, находящихся на постельном режиме, для облегчения боли во время дефекации, когда натуживание может ухудшить течение сопутствующих заболеваний (обострение геморроя, грыжа).

Общие противопоказания: при пищевых (алиментарных), неврогенных и эндокринных запорах; при кишечной непроходимости, синдроме острого живота; острых лихорадочных состояниях; непереносимость компонентов препарата; беременность.

Раздражающие слабительные средства показаны при острых запорах (до хро-

нической стадии) и при случайных (транзитных) запорах.

Противопоказаны для длительного применения, а также грудным детям, беременным и кормящим матерям.

Осмотические слабительные средства используют при отравлении пищевыми или лекарственными веществами для эвакуации последних из ЖКТ и острых запорах. Полиэтиленгликоль показан беременным и кормящим матерям.

126 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Объемные слабительные средства показаны при слабовыраженных запорах. Мало эффективны в случае замедления кишечного транзита, так называемый запор «медленного транзита», расстройстве дефекации при постельном режиме, уплотнении фекалий, неврологических расстройствах и нарушении кишечной проходимости. Назначая пшеничные отруби, необходимо исключить синдром раздражѐнной толстой кишки как причину запора, поскольку имеет место усиление метеоризма при приѐме отрубей в большом количестве.

Противопоказаны при беременности из-за риска выкидыша.

Слабительные масла (детергенты) рекомендуют использовать при острых запорах. Противопоказания: гиперчувствительность, воспалительные процессы в брюшной полости, кишечная непроходимость, лихорадочный синдром, беременность.

Побочные эффекты

Раздражающие слабительные средства оказывают стимулирующее действие на кишечник, что делать систематически нельзя, так как это истощает его функциональные резервы. При длительном (более 2 недель) регулярном приеме этих слабительных средств, существует высокий риск формирования лаксативной болезни.

Осмотические слабительные средства при длительном употреблении (меся-

цами) могут привести к потере электролитов (солей калия, натрия и др.) с каловыми массами, что утяжеляет состояние пациентов с сердечной недостаточностью.

Объемные слабительные средства также способствуют развитию метеоризма.

Слабительные масла при длительном приеме в небольшом количестве всасываются из кишечника и могут поражать печень, селезенку и слизистую оболочку кишечника, вызывая в них воспаление или парафиномы. Эти слабительные препараты при постоянном применении вызывают истощение жирорастворимых витаминов и зуд ануса.

Издержки и осложнения неадекватно проводимой терапии слабительными настолько велики, что они позволили сформулировать положение о «Лаксативной болезни», которая развивается практически у всех больных, принимающих группу стимулирующих, раздражающих слабительных средств. Лаксативная болезнь – клинический синдром, с местными (кишечными) и общими расстройствами, связанными с нарушением водного, электролитного и витаминного баланса. Проявления сводятся к повреждению слизистой оболочки, водно-электролитным расстройствам с гипокалиемией, усиливаются (или появляются) боли в животе, боли носят как постоянный характер, так и в виде колик, развивается вздутие живота, жжение анального отверстия, обильный водянистый стул, сменяется усилением запоров в связи со снижением органических анионов в кале.