362 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

J01D. ДРУГИЕ БЕТА-ЛАКТАМНЫЕ АНТИБИОТИКИ

J01DB. Цефалоспориновые антибиотики

Цефалоспориновые антибиотики являются бицикличными соединениями, состоящими из бета-лактамного и дигидротиазинового колец, создающих 7-аминоцефа- лоспоринову кислоту – общее ядро молекулы цефалоспоринов.

Историческая справка

Цефалоспорины (ЦФС) были впервые выделены из культур гриба Cephalosporium acremonium в 1945 г. итальянским ученым Джузеппе Бротзу. Он отметил, что культура этого гриба продуцировала вещества, эффективно уничтожавшие возбудителя тифа Salmonella typhi, обладающего бета-лактамазной активностью. Исследователи из университета Оксфорда выделили из гриба Acremonium chrysogenum цефалоспорин C в качестве основного ядра для будущих ЦФС.

Первым антибиотик из группы ЦФС, вошедшим в клиническую практику, был цефалотин, полученный американской фармацевтической компанией Эли Лилли в

1964 г.

Механизм действия ЦФС

ЦФС ковалентно связываются с так называемыми пенициллинсвязывающими белками бактерий – ферментами, ответственными за синтез пептидогликанов бактериальной стенки. В результате этого происходят инактивация ферментов, нарушение синтеза клеточной стенки и гибель бактерий. Таким образом, ЦФС, как и пенициллины, являются бактерицидными антибиотиками.

Классификации ЦФС

АТС классификация

J:ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01D Другие бета-лактамные антибиотики

J01DB Цефалоспорины первого поколения

J01DB01 Цефалексин

J01DB04 Цефазолин

J01DB05 Цефадроксил

J01DC Цефалоспорины второго поколения

J01DC02 Цефуроксим

Частная терапевтическая фармакология 363

J01DD Цефалоспорины третьего поколения

J01DE Цефалоспорины четвертого поколения

J01DE01 Цефепим

Другие классификационные критерии

ЦФС классифицируют в зависимости от пути введения (пероральные и парентеральные), спектра антимикробного действия, продолжительности действия. Однако наиболее известна классификация по поколениям (табл. 1).

Фармакокинетика

Пероральные ЦФС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), хотя биодоступность отдельных препаратов может значительно варьировать. Например, для цефиксима она составляет 40–50 %, тогда как для цефалексина, цефадроксила, цефаклора этот показатель достигает 95 %. Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться в присутствии пищи, поэтому эти лекарственные средства целесообразно принимать до еды. Цефуроксим аксетил при всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу, в целях усиления эффективности этот антибиотик следует использовать во время еды. Парентеральные ЦФС хорошо всасываются при введении. ЦФС распределяются во многих тканях, органах (кроме простаты) и секретах. Высокие концентрации накапливаются в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. Це-

364 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

фуроксим и цефтазидим хорошо проникают в внутриглазную жидкость. Способность преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и создавать терапевтические концентрации в ликворе наиболее выражена у ЦФС III поколения – цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Как следствие, именно эти лекарственные средства являются препаратами выбора для лечения менингеальных инфекций. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга.

Большинство ЦФС практически не метаболизируются, за исключением цефотаксима, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются препараты преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почками и печенью. Период полувыведения (Т1/2) большинства ЦФС колеблется в пределах 1–2 ч. Длительный Т1/2 имеют цефиксим, цефтибутен (3–4 ч.) и цефтриаксон (до 8,5 ч.), что обеспечивает возможность назначать их всего 1 раз в сутки.

Фармакокинетические показатели наиболее применяемых пероральных и парентеральных ЦФС представлены в табл. 2 и 3.

Примечание:

CPmax = максимальная плазменная концентрация после перорального употребления ЦФС.

Фармакодинамика

ЦФС I поколения наиболее активны в отношении грамположительных кокков, включая метицилинчувствительные стафилококки и стрептококки. Они не активны в отношении энтерококков, метициллинрезистентных штаммов стафилококков и листерий. Пероральные ЦФС I поколения хорошо всасываются в ЖКТ, достигая терапевтических концентраций в плевре, синовиальной жидкости и костях, за исключением среднего уха. ЦФС I поколения не следует использовать при подозрении на бактериальный менингит вследствие их плохого проникновения через ГЭБ.

ЦФС II поколения подобно ЦФС I поколения редко являются препаратами пер-

Частная терапевтическая фармакология 365

вой линии. Обычно они рассматриваются как вторая линия антибиотиков для инфекций кожи, мягких тканей и инфекций дыхательного тракта, включая пневмонию и острый бактериальный синусит. ЦФС II поколения сохраняют активность в отношении грамположительных организмов, включая штаммы пенициллин устойчивого Streptococcus pneumoniae, но менее активны в отношении S. aureus по сравнению с

Примечание:

CPmax = максимальная плазменная концентрация после перорального употребления ЦФС. НД – нет данных.

ЦФС I поколения. Благодаря более высокой стабильности против действия бактериальных бета-лактамаз грамотрицательных бактерий ЦФС II поколения обладают повышенной бактерицидной активностью против семейства Enterobacteriaceae, H. influenzae и Moraxella catarrhali. Однако ЦФС II поколения имеют меньший спектр активности против грамотрицательных бактерий в отличие от препаратов III поколения. Терапевтическая концентрация ЦФС II поколения достигается в большинстве тканей, включая плевру, синовиальную жидкость и кости.

ЦФС III поколения активны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Branchamella catarrhalis, в частности лакта-

мазообразующих бактерий, большинства штаммов энтеробактерий, таких, как

Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, а также относительно Proteus. ЦФС III поколе-

ния характеризуются ограниченной активностью в отношении грамположительных

366 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

кокков, особенно метицилинчувствительных штаммов S. aureus. ЦФС III поколения не являются средствами первой линии в отношении инфекций, вызванных метициллинстойкими стафилококками и бактериального воспаления центральной нервной системы, которое вызвано пенициллинрезистентными S. pneumoniae.

ЦФС IV поколения имеют широкий спектр действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновых антибиотиков III поколения. Они устойчивы к гидролизу большинства бета-лактамаз. Эффективны против метицилинчувствительных стафи-

лококков, S. pyogenes, S. pneumoniae, E. coli, H. influenzae, M. catarrhalis, N. Gonorrhoeae, P. aeruginosa, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Citrobacter, Enterobacter,

Klebsiella, Providencia и Serratia sp. Однако они неактивны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, энтерококков и Clostridium difficile.

ЦФС V поколения в настоящее время представлены единственным препаратом цефтобипролом, имеющим активность относительно метицилинчувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и семейства Enterococci.

Цефтобипрол устойчив к действию стафилококковых бета-лактамаз. Данный антибиотик отнесен к пятому поколению ЦФС, хотя наличие данного поколения ЦФС не является общепризнанным. Цефтобипрол одобрен к применению в Канаде, Швейцарии, США, Европейском союзе и России.

Механизмы резистентности бактерий к ЦФС

Существует три механизма:

–Модификация бактериальных пенициллинсвязывающих белков со снижением к ним аффинности ЦФС.

–Нарушение проницаемости мембраны микробной клетки и затруднение связывания ЦФС с пенициллинсвязывающими белками.

–Разрушение бактериальными бета-лактамазами бета-лактамного кольца ЦФС.

Клинические показания к применению ЦФС (одобренные FDA)

Пероральная или парентеральная лекарственные формы имеют определенное значение для выбора ЦФС в той или иной клинической ситуации. Все ЦФС IV поколения и большинство препаратов III поколения представлены в парентеральном виде, препараты I и II поколений представлены, в основном, в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошков и сиропов. Цефрадин, цефуроксим представлены как в инъекционных, так и пероральных формах. Наличие ЦФС в инъекционной и пероральной формах позволяет начинать лечение с парентерального введения с последующим переходом на пероральный прием того же препарата после появления клинического эффекта. Пероральные формы ЦФС имеют некоторые преимущества по сравнению с парентеральными, в частности комфортность приема (что особенно

Частная терапевтическая фармакология 367

важно у детей). Бактериальные инфекции с тяжелым течением, с высокой вероятностью грамотрицательных возбудителей, особенно на фоне тяжелой сопутствующей патологии – являются общими показаниями к применению парентеральных форм ЦФС.

ЦФС I поколения

–Инфекции кожи и мягких тканей: флегмона, абсцесс и раневая инфекция вызванные возбудителями Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes.

–Фарингит, вызванный S. Pyogenes.

–Острый остеомиелит, вызванный S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae.

–Хирургическая профилактика преимущественно против инфекций, вызванных

S. aureus.

–Неосложненные инфекции мочевого тракта, вызванные такими возбудите-

лями, как Escherichia coli, Klebsiella, Proteus.

ЦФС II поколения

–Неосложненный острый средний отит и острый бактериальный синусит,

вызванные Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis.

–Пневмония, вызванная S. pneumoniae (как пенициллин-чувствительными и пенициллин-стойкими штаммами), H. influenzae, M. catarrhalis.

–Инфекция костей/суставов (терапия парентеральными ЦФС с переходом на пероральные формы), вызванная S. aureus (за исключением метициллинре-

зистентных штаммов), S. pyogenes, S. рneumoniae.

–Хирургическая профилактика после желудочно-кишечных и гинекологи-

ческих манипуляций, против: Escherichia coli, Bacteroides fragilis и

анаэробной инфекции.

–Воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, B. fragilis и другими анаэробами.

ЦФС III поколения

–Осложненная пневмония или синусит (например, эмпиема плевры или воспаление орбитальной клетчатки).

–Менингит, вызванный у новорожденных колиформной флорой (Escherichia coli и другими) или стрептококками группы В, а также бактериями семейств

Listeria или Еnterococci.

–Затяжной острый средний отит.

–Инфекция, вызванная Neisseria gonorrhea.

–Болезнь Лайма с вовлечением центральной нервной системы или суставов

–Инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa).

–Лихорадка с нейтропенией.

–Обострение муковисцидоза.

368 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ЦФС IV поколения (для цефепима)

Показаниями для антибиотиков этого поколения являются тяжелые, преимущественно нозокомиальные инфекции, возбудителями которых является полирезистентная микрофлора.

–Инфекция, вызванная синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa).

–Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, Рseudomonas aeruginosa,

Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.

–Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия).

–Осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

–Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метицилинчувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes.

–Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метрони-

дазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp, Bacteroides fragilis.

ЦФС V поколения

–Лечение осложненных инфекций кожи и ее придатков, включая вызванные метициллинрезистентным золотистым стафилококком.

–Инфицированная диабетическая стопа без сопутствующего остеомиелита.

Суточные дозы и кратность приема основных ЦФС

Суточные дозы и кратность приема основных пероральных и парентеральных ЦФС представлены в табл. 4 и 5.

Частная терапевтическая фармакология 371

–возраст до 2 месяцев для цефепима;

–грудное вскармливание для цефиксима и цефтибутена из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

Относительные противопоказания:

–острая и хроническая почечная недостаточность;

–аллергические реакции немедленного типа в анамнезе (крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, особенно на ЦФС I поколения;

–новорожденные с гипербилирубинемией, особенно недоношенные (цефтриаксон, имеет высокую степень связывания с белками плазмы и может вытеснять билирубин из связи с белками);

–тяжелые нарушения функции печени.

Взаимодействие ЦФС с другими препаратами

Взаимодействие ЦФС с другими препаратами представлено в табл. 7.

Таблица 6

372 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко