Частная терапевтическая фармакология 443

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ

R03. ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

R03А. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Бета-адренергические препараты (бета-агонисты) – класс лекарственных средств, механизмом действия которых основан на стимуляции бета-рецепторов.

Историческая справка

Адреналин (эпинефрин) в качестве бронхолитика у пациентов с бронхиальной астме (БА) применяется с 1900 г. Доступен как в инъекционной, так и ингаляционной формах, но обладает кратковременным эффектом и большим количеством побочных эффектов. В 1940 г. появился изопротеренол (синтетический катехоламин) - первый короткодействующий неселективный бета–агонист. Изопротеренол также характеризуется небольшой продолжительностью действия (1–1,5 ч.), а его метаболиты обладают бета–адреноблокирующим действием, но он не обладает рядом побочных эффектов адреналина (головная боль, задержка мочи, артериальная гипертензия и др.).

Селективные бета-2-агонисты (БДА) стали применяться c 1970 г. Первый препарат из этой группы – сальбутамол, приобрѐл статус «золотого стандарта» в ряду бета- 2-агонистов. За сальбутамолом стали использоваться другие БДА (тербуталин, фенотерол и др.). В 1980-х годах были разработаны пролонгированные ингаляционные формы бета-2-агонистов (сальметерол, формотерол). В 1990 г. появился аэрозольный препарат формотерола, а с 1994 г. используется в виде порошкового ингалятора. В последнее время появилась возможность приѐма отдельных бета-2-агонистов перорально.

Классификации БАП

АТС классификация

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ R03 Противоастматические средства

R03А Адренергические препараты для ингаляционного применения

R03АВ Неселективные агонисты β-адренорецепторов R03АВ03 Орципреналин

R03AС Селективные агонисты β-адренорецепторов R03AC02 Сальбутамол

R03AC04 Фенотерол

444 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

R03AC12 Салметерол

R03AК Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AК03 Фенотерол и другие противоастматические средства R03AК04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Классификация в зависимости от селективности и длительности действия:

В клинической практике БДА разделены на группы в зависимости от селективности и длительности действия:

–В зависимости от селективности:

неселективные: изопреналин, орципреналин и др.;

β2-селективные: сальбутамол, фенотерол, тербуталин, сальметерол, формотерол и др.

–По длительности действия:

короткого: сальбутамол, фенотерол, тербуталин и др.;

пролонгированного: сальметерол, формотерол, сальбутамол R и др.

Фармакокинетика

БДА принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально. Фармакокинетика зависит от пути введения.

БДА подвергаются пресистемному метаболизму при первом прохождении через печень, поэтому биодоступность пероральных форм является сравнительно низкой.

Скорость метаболизма бета-адреномиметиков зависит от способа введения.

При ингаляционном пути введения биодоступность бета-2-агонистов уменьшается из-за того, что часть препарата не достигает бронхов (часть оседает в полости рта или покидает дыхательные пути с выдыхаемым воздухом). Биодоступность при этом варьирует в зависимости от типа доставочного устройства: при применении дозированного аэрозоля лишь около 20 % дозы достигает легких, при вдыхании порошковых (дискхалер, турбухалер) – до 30 %, а при использовании небулайзера – лишь 5–7 %.

Фармакокинетические особенности БДА зависят от их физико–химических свойств (в первую очередь липофильности/гидрофильности молекулы) и особенностями механизма действия.

Гидрофильные молекулы (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) легко растворяются в слизи, покрывающей эпителий бронхов, и быстро (в течение нескольких минут) связываются с рецепторами, что объясняет быстрое начало действия. Однако изза высокой гидрофильности они и быстро «вымываются» из зоны рецептора, что обусловливает кратковременность их действия (до 4–6 ч.).

Длинные липофильные молекулы (салметерол, формотерол) быстро депонируются в клетках слизистой оболочки бронхов и долгое время задерживаются в них, обеспечивая длительный эффект (до 12 ч.).

Частная терапевтическая фармакология 445

При пероральном приѐме наиболее полно всасываются изопреналин, салметерол и сальбутамол 80–85 %, формотерол 65 %, в меньшей степени – тербуталин 25–80 %.

Изопреналин, сальбутамол и тербуталин при внутривенном введении выводятся в значительной степени 50–60 % дозы) в неизменѐнном виде, при пероральном приѐме – главным образом в виде метаболитов.

Изопреналин быстро и полностью метаболизируется в кишечной стенке и печени, поэтому его биодоступность очень мала (< 10 %); у формотерола, сальбутамола и тербуталина она равна 30–50 %, у орципреналина и фенотерола несколько выше.

БДА незначительно связываются с белками плазмы крови, за исключением формотерола (61–65 %, из них 53 % связываются с альбуминами).

Некоторые фармакокинетические характеристики основных БДА приведены в табл. 1.

Примечание:

* – Данные по фармакокинетике сальметерола ограничены, т. к. технически трудно определить очень низкие концентрации препарата в плазме после его ингаляционного введения в терапевтических дозах.

Фармакодинамика

БДА, стимулируя бета-адренорецепторы бронхов, приводят к расслаблению их гладкой мускулатуры и, следовательно, к увеличению просвета. Стимуляция бетаадренорецепторов приводит к активации аденилатциклазы, образущей комплекс с G- протеином, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозин-3,5-монофосфата (цАМФ). Последнее приводит к активации протеинкиназы А, которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его «перекачивание» из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, «от-

446 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

крываются» большие кальций-активируемые калиевые каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Кроме того, бета-2-агонисты могут непосредственно связываться с калиевыми каналами и вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ.

Дополнительные эффекты бета-2-агонистов включают:

–противовоспалительный (у БДА пролонгированного действия) за счет угнетения высвобождения медиаторов воспаления, уменьшения проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой бронхов);

–уменьшение холинергической рефлекторной бронхоконстрикции за счет угнетения холинергической передачи;

–оптимизация мукоцилиарного клиренса за счет модуляции продукции слизи подслизистыми железами.

Селективность бета-2-агонистов

К селективным БДА, избирательно блокирующим бета-2-адренорецепторы, локализованных преимущественно в бронхиальном дереве, относятся сальбутамол, фенотерол, тербуталин, формотерол, сальметерол.

Предпочтение отдается селективным БДА для обеспечения бронходилатации и минимизации нежелательных явлений, за счет стимуляции альфа- и бета-1- рецепторов.

В большинстве случаев умеренное применение бета-2-агонистов не ведет к развитию нежелательных эффектов. Селективность к бета-2-адренорецепторам всегда относительна и дозозависима. Незначительная активация альфа- и бета-1-адрено- рецепторов, незаметная при обычных среднетерапевтических дозах, становится клинически значимой при увеличении дозы препарата или частоты его приема в течение дня.

Влияние основных бета-адреномиметиков на бета-адренорецепторы представлены в табл. 2.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–бронхиальная астма (БА), включая профилактику бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;

–ХОЗЛ;

–бронхолегочные заболевания, сопровождающиеся гиперреактивностью и бронхиальной обструкцией (силикозы, бронхоэктатическая болезнь, туберкулез легких, эмфизема легких, др.);

Частная терапевтическая фармакология 447

–подготовка перед введением лекарственных препаратов в аэрозолях (в т. ч. антибиотиков, муколитических средств, глюкокортикостероидов). Проведение бронходилатационных тестов при исследовании функции внешнего дыхания;

–угрожающие преждевременные роды с сократительной деятельностью матки; роды до 37–38 недель беременности; истмико-цервикальная недостаточность, уменьшение ЧСС плода в зависимости от сокращений матки в периоды

раскрытия шейки матки и изгнания.

В наибольшей степени БДА используются в пульмонологии. Ингаляционные БДА включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с бронхиальной астмой и ХОЗЛ.

БДА назначаются с профилактической и лечебной целью длительно и/или по потребности (для купирования симптомов). Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффективными считаются пролонгированные и комбинированные препараты

БДА короткого действия применяются в качестве препаратов «скорой помощи» для купирования острого бронхоспазма или профилактически.

Упациентов с БА пролонгированные БДА назначаются дополнительно к ингаляционным глюкокортикостероидам (ИГКС), вместо повышения дозы последних, в случае если проведенная базисная терапия стандартными дозами ИГКС была недостаточной для достижения контроля заболевания.

Упациентов ХОЗЛ пролонгированные БДА могут назначаться в качестве препаратов базисной терапии заболевания.

Дозировки основных форм БДА представлены в табл. 3.

Побочное действие

БДА вызывают разнообразные побочные эффекты, что объясняется присутствием бета-адренергических рецепторов во всех органах и тканях организма.

Наиболее важные побочные эффекты БДА:

–синусовая тахикардия, преходящее расширение периферических сосудов;

–мышечный тремор, внутренняя дрожь;

448 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Таблица 3

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм БДА

–гипокалиемия и, как следствие, – удлинение интервала QT и нарушения сердечного ритма;

–со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, беспокойство, тошнота, рвота.

–метаболические нарушения (увеличение уровня свободных жирных кислот в сыворотке крови, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата) при системном введении больших доз;

–аллергические реакции: в единичных случаях – ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, артериальная гипотензия, коллапс;

–со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, отрыжка, рвота, ухудшение перистальтики кишечника.

–кашель, редко – парадоксальный бронхоспазм.

Частое регулярное применение ингаляционных БДА может привести к развитию толерантности (десенситизации) к ним.

Чрезмерно интенсивная стимуляция бета-адренорецепторов способствует развитию снижению чувствительности рецепторов в результате его разобщения с G-про- теином и аденилатциклазой. Накопление цАМФ способствует переходу рецептора в неактивное состояние. При сохранении избыточной стимуляции уменьшается число рецепторов на поверхности клетки («down»-регуляция). При этом бета–рецепторы гладких мышц бронхиального дерева более устойчивы к десенситизации, чем рецепторы нереспираторных зон (например, скелетной мускулатуры или регулирующие метаболизм). Десенситизация развивается длительно, в течение нескольких дней или недель, в отличие от тахифилаксии, которая развивается очень быстро и не связана с функциональным состоянием рецепторов. Этот факт объясняет снижение эффективности лечения и требует ограничения частоты применения БДА.

Установлено, что у здоровых лиц быстро развивается толерантность к высоким дозам сальбутамола, а к фенотеролу и тербуталину – нет. Вместе с тем у больных БА толерантность к бронхолитическому эффекту бета-2-агонистов появляется редко, гораздо чаще развивается толерантность к их бронхопротективному действию.

Частная терапевтическая фармакология 449

Противопоказания

–Угроза выкидыша в I и II триместрах беременности, преждевременная отслойка плаценты, кровотечение или токсикоз в III триместре беременности.

–Детский возраст до 2 лет.

–Ишемическая болезнь сердца.

–Нарушения сердечного ритма и проводимости, особенно атриовентрикулярная блокада III степени.

–Тяжелая сердечная недостаточность.

–Острая коронарная патология.

–Пороки сердца.

–Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.

–Тиреотоксикоз.

–Известное или подозреваемое удлинение интервала QT (QT скоррегированный > 0,44 сек.).

–Декомпенсированный сахарный диабет (пациентам, страдающим диабетом, в начале лечения следует дополнительно контролировать концентрацию глюкозы в крови, поскольку бета-2-агонисты обладают гипергликемическим эффектом.

–Повышенная чувствительность к бета-адреномиметикам

Взаимодействие БДА с другими лекарственными средствами

БАБ совместимы с большинством препаратов, использумих в пульмонологической практике.

При комбинации с антихолинэргическими препаратами удается достичь усиления и пролонгации бронходилатирующего эффекта.

Доказана целесообразность комбинированного применения ИГКС и бронходилататоров. Кортикостероиды усиливают экспрессию бета-2-рецепторов и уменьшают потенциальную десенситизацию, в то время как пролонгированные бета-2-агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС. Преимущество отдается комбинированным формам препаратов: сальметерол с флютиказоном (Серетид) и формотерол с будесонидом (Симбикорт). При этом отмечается лучшая комплаентность, потенцирование действия, исключается риск использования только одного из препаратов в рамках длительной терапии заболевания.

Одновременное назначение бронхолитиков со сходным механизмом действия приводит к аддитивному эффекту и явлениям передозировки.

При одновременном применении сальбутамола с некардиоселективными бетаадреноблокаторами возможно взаимное подавление терапевтических эффектов; с теофиллином (происходит замедление его биотрансформация в печени и кумуля-

450 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ция) – повышается риск развития тахикардии и аритмии, в частности наджелудочковой экстрасистолии.

При одновременном применении с производными ксантина, ГКС или диуретиков возрастает риск развития гипокалиемии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами отмечается усиление действия фенотерола. Не рекомендуется назначать с препаратами кальция, витамина Д, минералокортикоидами.