438 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

М05. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОСТЕЙ

Историческая справка

Бисфосфонаты по своей структуре являются устойчивыми аналогами, встречающихся в природе соединений пирофосфата. Первый представитель бисфосфонатов был синтезирован в Германии в 1865 г. Длительное время биофосфонаты использовались в промышленности в качестве ингибиторов коррозии и при изготовлении тканей, минеральных удобрений, а также в нефтяной промышленности благодаря свойству угнетать осаждение карбоната кальция.

В1968 г. впервые описаны биологические свойства бисфосфонатов. Они селективно присоединяются к костной ткани (это объясняется высокой степенью сродства

кгидроксилапатиту), где уменьшают резорбцию и ремоделирование костной ткани путем влияния на активность остеокластов. В этой связи их начали использовать для лечения заболеваний костной ткани (болезни Педжета и метастатических поражений костной ткани).

Внастоящее время бисфосфонаты широко используются для лечения и профилактики первичного (постменопаузального) и вторичного (глюкокортикоидиндуцированного, при ревматоидном артрите, др. ревматических заболеваниях) остеопороза (ОП).

При фармакотерапии бисфосфонатами можно достигнуть значительного сокращения потери костной массы, нормализировать показатели костного обмена с уменьшением болей в костях, снизить риск возникновения переломов и улучшить качество жизни больных.

Классификации средств, применяемых для лечения заболеваний костей

АТС классификация

М: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОПОРНО-ДВИГАТЕЛЬНОГО АППАРАТА М05 Средства, применяемые для лечения заболеваний костей

М05В Средства, влияющие на структуру и минерализацию костей М05ВА Бисфосфонаты М05ВА04 Кислота алендроновая М05ВА06 Кислота ибандроновая М05ВА07 Кислота ризедроновая М05ВА08 Кислота золедроновая

Классификация в зависимости от химической структуры

В клинической практике бисфосфонаты классифицируют в зависимости от химической структуры (по содержанию в молекуле азотного остатка):

Простые бисфосфонаты – без замещения азота (этидронат, клодронат, тилудронат).

Частная терапевтическая фармакология 439

–Аминобисфосфонаты:

аминобисфосфонаты (памидронат, алендронат, неридронат);

аминобисфосфонаты с заменой атома азота (олпадронат, ибандронат);

аминобисфосфонаты с основными гетероциклическими соединениями, содержащими азот (ризедронат, золендронат).

Аминобисфосфонаты обладают более выраженным эффектом, чем простые бисфосфонаты (табл. 1), так как они не усваиваются остеокластами и, таким образом, оказывают дополнительное действие.

Классификация в соответствии с последовательностью синтезирования

В соответствии с последовательностью синтезирования бисфосфонатов, выделяют следующие их поколения:

I поколение – этидроновая кислота, тилудроновая кислота, клодроновая кислота (в связи с низкой относительной активностью эти препараты практически не используются в медицинской практике;

II поколение – памидроновая кислота, алендроновая кислота;

III поколение – ибандроновая кислота, ризедроновая кислота, золедроновая кислота.

В клинической практике широкое применение в настоящее время нашли алендроновая, ибандроновая, ризедроновая и золедроновая кислоты.

Фармакокинетика

Бисфосфонаты для перорального введения быстро всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Время достижения максимальной концентрации наблюдается через 0,5–2 ч. (в среднем 1 ч.) после приема натощак. Абсолютная биодоступность препаратов, принятых за 2 ч. до еды, в среднем составляет 0,6 %, а при приеме за 30–60 мин. до еды снижается на 40 %. Период полувыведения бисфосфонатов составляет 10–60 ч.

После первоначального попадания в системный кровоток бисфосфонаты как для перорального, так и для парентерального введения быстро проникают в костную ткань (40–50 % от количества препарата), накапливаются в ней или выводятся почками с мочой. Часть препарата, которая не абсорбировалася в ЖКТ выводится с калом в неизмененном виде.

Связь бисфосфонатов с белками плазмы варьирует от 22 % до 85 %.

Фармакодинамика

Бисфосфонаты являются негормональными специфическими ингибиторами резорбции костной ткани остеокластами, при этом не оказывают прямого влияния на формирование костей. Они стимулируют остеогенез, восстанавливают положительный баланс между процессами резорбции и ремоделирования костной ткани, прогрес-

440 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

сивно увеличивают минеральную плотность костей (регулируют фосфорно-кальцие- вый обмен), способствуют формированию нормальной микроархитектоники костной ткани.

Кроме этого золедроновая кислота подавляет пролиферацию клеток эндотелия человека (антиангиогенное действие), индуцирует апоптоз (оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки миеломы человека и рака молочной железы) и уменьшает проникновение клеток рака молочной железы человека через экстрацеллюлярный матрикс (антиметастатическое действие).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

–Лечение и профилактика постменопаузального остеопороза у женщин.

–Лечение остеопороза у мужчин с целью повышения костной массы.

–Лечение остеопороза, вызванного применением ГКС.

–Гиперкальциемия, вызванная злокачественными опухолями (множественная миелома, рак молочной железы и простаты).

–Остеолитические, остеобластические и смешанные костные метастазы солидных опухолей.

–Болезнь Педжета.

Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрической практике при первичном гиперпаратиреозе, в ревматологии – при анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите.

Наиболее широко и часто бисфосфонаты используются для лечения остеопороза, для чего они применяются достаточно долго (пожизненно) в среднетерапевтических дозах (табл. 1). Для профилактики остеопороза при длительном приеме доза уменьшается в 2 раза.

Таблица 1

Бисфосфонаты, используемые в терапевтической практике

Примечание:

* – Препараты, зарегистрированные в Украине.

Частная терапевтическая фармакология 441

При болезни Педжета применяют алендроновую и ризедроновою кислоты, доза подбирается индивидуально (в 2–4 раза выше среднетерапевтической).

При гиперкальциемии опухолевой этиологии обычно используют ибандроновую и золедроновую кислоты в дозе, превышающей в 2 раза ркомендованную для лечения остеопороза.

Побочные действия

–Электролитный баланс: снижение концентрации фосфора и кальция в сыворотке крови, гипомагниемия (очень редко).

–Пищеварительная система: тошнота, рвота, диспепсия, дисфагия, эзофагит, гастрит.

–Опорно-двигательный аппарат: боль в костях, миалгия, артралгия.

–Нервная система: головная боль.

–Органы чувств: ирит, конъюнктивит.

–Кожа: ангионевротический отек, сыпь, зуд, покраснение и припухлость в месте введения.

–Организм в целом: при внутривенном введении возможно возникновение гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах).

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к препарату или другому компоненту, входящему в его состав.

–Беременность и период лактации.

–Детский возраст (безопасность и эффективность в настоящее время не определены), за исключением первичного гиперпаратиреоза.

–Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин.);

–Гипокальциемия и нарушения минерального обмена.

–Дефицит витамина D.

–Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения (эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки).

Взаимодействие бисфосфонатов с другими лекарственными средствами

Различные пищевые добавки, содержащие кальций, антациды и лекарственные средства, имеющие в своѐм составе поливалентные катионы (алюминий, магний, железо и др.) могут нарушать всасывание бисфосфонатов в связи, с чем их следует принимать не раньше чем через 1 час.

Ранитидин повышает биодоступность бисфосфонатов.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) усиливают неблагоприятные влияния бисфосфонатов (раздражение слизистой ЖКТ).

442 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Одновременное применение бисфосфонатов и аминогликозидов способствует более длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

Разведенный раствор золедроновой кислоты нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (раствор Рингера и др.).