Частная терапевтическая фармакология 307

С09С. ПРОСТЫЕ ПРЕПАРАТЫ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II

С09СА. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Историческая справка

Первым антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II), внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин – пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину (АТЗ) II, конкурирующее с ним за связывание с рецепторами. В связи с наличием свойств частичного агониста, быстрым распадом в организме, внутривенным способом введения и сложностью синтеза, широкого клинического применения саралазин не получил.

Первый непептидный АРА II лосартан был синтезирован в 1988 г. и внедрен в клиническую практику в 1993 г. В США в 1997 г. АРА II были признаны препаратами первой линии в лечении артериальной гипертензии (АГ), в стандартах Европейского общества кардиологов в 2001 г. – альтернативными ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) препаратами в лечении и профилактике хронической сердечной недостаточности (ХСН), в рекомендациях Американской ассоциации диабетологов в 2002 г. – средствами в лечении пациентов с АГ и сахарным диабетом II типа с нефропатией.

Классификации АРА II

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С09 Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему

С09С Простые препараты АРА II С09СА Препараты АРА II

С09СА01 Лосартан С09СА02 Эпросартан C09CA04 Ирбесартан

Другие классификации АРА II

По химической структуре непептидные АРА II разделены на 4 основные группы:

–бифениловые производные тетразола (лосартан, ирбесартан, кандесартан, тазосартан, олмесартан);

–небифениловые производные тетразола (телмисартан);

–небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан);

–негетероциклические соединения: (валсартан, фонсартан).

308 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

По наличию фармакологической активности АРА II делят на активные лекарст-

венные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил становится активным лишь после метаболических превращений в печени.

АРА II различаются также в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты лосартана, тазосартана и олмесартана обладают более сильным и продолжительным действием, чем сами препараты. Например, активный метаболит лосартана – EXP-3174 по фармакологической активности превосходит лосартан в 10–40 раз.

По механизму связывания с рецепторами АРА II (а также их активные метабо-

литы) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты. Так, лосартан и эпросартан обратимо связываются с рецепторами и являются конкурентыми антагонистами, тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лосартана EXP-3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакокинетика

Особенности фармакокинетики АРА II делают их удобными в применении пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. После приема внутрь максимальная плазменная концентрация достигается через 2 ч.; при постоянном применении стационарная концентрация устанавливается через 5–7 дней.

Все АРА II отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы (более 90 %) и имеют продолжительный период полувыведения – от 9 ч. до 24 ч. На продолжительность действия АРА II влияет также характер и сила взаимодействия с рецепторами (аффинность), благодаря чему кратность их применения составляет 1 раз в сутки.

Путь элиминации АРА II преимущественно внепочечный: более 70 % дозы выводится через желчь и менее 30 % – почками. Препараты подвергаются частичному метаболизму в печени (менее 20 %), экскреция происходит преимущественно в активном виде. Метаболизм осуществляется глюкуронилтрансферазой или микросомальной системой печени с участием цитохрома Р450. Последний участвует в метаболизме лосартана, ирбесартана и кандесартана, что является причиной лекарственного взаимодействия с другими препаратами.

Сравнительная характеристика АРА II представлена в табл. 1.

Фармакодинамика

Выделяют прямой и косвенные механизмы действия АРА II.

Прямой механизм связан с селективной блокадой АТЗ1-рецепторов. Показано, что

Частная терапевтическая фармакология 309

аффинность АРА II к АТЗ1-рецепторам превышает таковую к АТЗ2-рецепторам в тысячи раз. Блокируя АТЗ1-рецепторы, АРА II устраняют вызываемую АТЗ II артериальную вазоконстрикцию, снижают гидравлическое давление в почечных клубоч-

Примечание:

* – отрицательные значения указывают на гидрофильность.

ках, уменьшают секрецию альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием. Длительный прием АРА II приводит к ослаблению пролиферативных эффектов АТЗ II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов.

Косвенные механизмы фармакологических эффектов АРА II связаны с реактивной гиперактивацией ренин-ангиотензиновой системы в условиях блокады АТЗ1-ре- цепторов, которая проявляется в повышенном образовании АТЗ II, AТЗ III, AТЗ IV, АТЗ 1-7. В условиях блокады АТЗ1-рецепторов эти пептиды вызывают дополнительную стимуляцию АТЗ2-, АТЗ3-, АТЗ4- и АТЗх-рецепторов, способствуя, таким образом, артериальной вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию (в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов), регенерации тканей нейронов.

Липофильные АРА II могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТЗ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия наиболее характерен для эпросартана. Данные о действии лосартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Таким образом, специфическая блокада АТЗ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный эффект.

310 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Кардиопротективное действие АРА II проявляется в обратном развитии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) у больных АГ, а также предотвращении ухудшения сократительной функции ЛЖ у больных ХСН.

Вазопротективное действие АРА II связано с блокадой АТЗ1-рецепторов и стимуляцией АТЗ2- и АТЗx-рецепторов. АРА II восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину оболочки резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных АГ, атеросклерозом и сахарным диабетом. АРА II вызывают активацию кининогена, образование оксида азота и простациклина, обладающих антиатерогенным действием, а также блокируют образование свободных радикалов в артериальной стенке.

Предполагается, что в основе церебропротективного действия АРА II лежит стимуляция АТЗ2-рецепторов в условиях блокады АТЗ1-рецепторов, которая вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов.

Ренопротекторные эффекты АРА II проявляются в следующем:

–блокада влияния АТЗ II на рецепторы (блокада АТЗ1рецепторов в эфферентных артериолах приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТЗ2-рецепторов в афферентных (и эфферентных артериолах сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока);

–эффективное снижение артериального давления;

–снижение степени и темпа прогрессирования микроальбуминурии;

–замедление тубулоинтерстициального фиброзирования;

–замедление темпов прогрессирования хронического заболевания почек (ХЗП)/ хронической почечной недостаточности (ХПН);

–уменьшение микроальбуминурии у больных АГ и диабетической

нефропатией.

В единичных клинических исследованиях было показано, что AРА II не влияют на уровень липидов, глюкозы, инсулинорезистентность, т.е. являются метаболически нейтральными. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут также повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.

Необходимо важное с клинической точки зрения свойство лосартана заключается в его способности увеличивать экскрецию мочевой кислоты и снижать уровень гиперурикемии.

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–АГ, в том числе реноваскулярная гипертезия и гипертензия после трансплантации почки;

–ХСН, обусловленная систолической дисфункцией ЛЖ, при непереносимости ИАПФ;

Частная терапевтическая фармакология 311

–перенесенный инфаркт миокарда с симптомами ХСН или сниженной фракцией выброса ЛЖ при непереносимости ИАПФ;

–недиабетические ХЗП;

–ХЗП при сахарном диабете 2 типа;

–метаболический синдром;

–перенесенный инсульт (снижают риск повторных);

–профилактика рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики (для валсартана).

Суточные дозы АРА II представлены в табл. 2

Основным показанием для клинического применения АРА II является лечение АГ различной степени выраженности. Все АРА II обладают примерно одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56–70 % при монотерапии и возрастает до 80–85 % при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Обычно их комбинируют с тиазидными или тиазидоподобными диуретиками, которые не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие АРА II. Также потенцируют антигипертензивный эффект АРА II антагонисты кальция.

В ряде крупных исследований (RESOLVD, CATCH, Val-HeFT, RENAAL,

VALUE, CHARM, SCOPE, ACCESS и VALIANT) доказана эффективность АРА II в

отношении сердечно-сосудистого риска и прогноза жизни у больных АГ с различными сопутствующими состояниями.

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007 г., АРА ІІ следует отдавать предпочтение при лечении больных с АГ при наличии симптомов ХСН, диабетической нефропатии, метаболическом синдроме, инфаркте миокарда в анамнезе, фибрилляции предсердий, гипертрофии ЛЖ и протеинурии/микроальбуминурии.

У больных с ХСН применение II АРА связано с некоторыми ограничениями. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Ассоциации кардиологов Украины, показаниями к применению АРА II являются наличие систолической дисфункции ЛЖ у больных с ХСН, которые не переносят ИАПФ (назначение вместо ингибитора АПФ), или сохранение симптомов у больных, которые уже получают ингибитор АПФ (назначение вместе с ИАПФ). При ХСН рекомендованы к применению кандесартан и валсартан.

Ренопротекторное действие доказано в крупных исследованиях (RENAAL, IDNT, MARVAL, CALM) для лосартана, ирбесартана, валсартана, кандесартана.

312 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Появившиеся позже препараты пока располагают менее убедительными доказательствами. Предварительные данные о наличии ренопротекторных свойств получены также для эпросартана.

Почечные эффекты АРА II наблюдаются в меньших дозах, чем гипотензивный эффект. Это может иметь дополнительное клиническое значение у пациентов с тяжелой ХПН или ХСН, так как ИАПФ даже в сниженных дозах приводят к усилению азотемии и резкой гипотензии.

О перспективах использования с целью ренопротекции «двойной блокады» ре- нин-ангиотензиновой системы с помощью АРА II и ИАПФ впервые заговорили после завершения в 2000 г. исследования CALM, которое продемонстрировало, что у лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП при одновременном применении этих групп препаратов имеет место более значительное снижение уровня протеинурии и риска развития терминальной ХПН, чем при их использовании в качестве монотерапии. Однако в дальнейшем роль комбинации ИАПФ и АРА II в регрессе альбуминурии не была подтверждена в других исследованиях (IMPROVE и ONTARGET), что привело к пессимизму относительно их общего применения. В настоящее время потенциальные возможности достижения эффективной ренопротекции с помощью «двойной блокады» ренин-ангиотензиновой системы дискутируются и требуют дальнейших исследований.

Побочное действие АРА II

АРА II обладают высоким профилем безопасности и переносимости. Возможные побочные эффекты:

–слабость, головокружение, головная боль, астения, депрессии, судороги;

–ощущение горечи во рту, тошнота, диарея;

–нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобина;

–аллергические реакции;

–миалгии, артралгии;

–гиперкалиемия;

–повышение аланинаминотрансферазы.

Вышеперечисленные побочные эффекты в большинстве случаев не требуют отмены препарата (по результатам крупных многоцентровых исследований отмена приема АРА II необходима в среднем у 2,3 % пациентов).

Внезапная отмена препарата не сопровождается развитием рикошетной гипертонии.

АРА II не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля, связанного с влиянием брадикинина на легкие, который является серьезной проблемой при использовании ИАПФ. Частота развития кашля в плацебо-контроли- руемых клинических исследованиях АРА II составляет от 1 % (валсартан, эпросартан,

Частная терапевтическая фармакология 313

телмисартан) до 4,6 % (лосартан, ирбесартан, кандесартан). Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, крапивница), не превышает 1 %.

Частота гипотонии «первой дозы», возникающей при приеме ИАПФ и обусловленной резким гемодинамическим эффектом, у АРА II составляет менее 1 %.

В отличие от ингибиторов АПФ, АРА II не приводят к клинически значимой задержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5 %).

Противопоказания

–Индивидуальная гиперчувствительность к препаратам.

–Детский возраст.

–Беременность.

–Грудное вскармливание.

–Гиперкалиемия.

–Двусторонний стеноз почечных артерий (стеноз артерии единственной функционирующей почки.

–Первичный гиперальдостеронизм (резистентность к терапии).

–Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 10 мл/мин.) и пребывание пациента на гемодиализе.

Тяжелая печеночная недостаточность и обструкция желчевыводящих путей считаются относительными противопоказаниями, так как активные метаболиты многих из них в значительных количествах выводятся в составе желчи (в особенности кандесартана (67–80 %) и телмисартана (99 %).

Осторожность следует проявлять у пациентов с пониженным объемом циркулирующей крови и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т. к. возможно развитие симптоматической гипотензии.

С осторожностью следует применять АРА II при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки.

Взаимодействие АРА II с другими лекарственными средствами

АРА II могут иметь фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия (табл. 3).

314 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Примечание:

Сmax – максимальная концентрація.