60Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1.7.ИСПЫТАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Вмире на сегодня зарегистрировано более 200 000 лекарственных препаратов, до 80 % из которых появились только в последние десятилетия. Темпы создания и выхода на фармацевтический рынок новых лекарственных препаратов умножаются.

Эти процессы регулируются кодексами качественной лабораторной (GLP), клинической (GCP) и производственной (GMP) практики.

GLP или good laboratory practice (качественная лабораторная практика) регулирует тщательное исследование фармакологических средств – кандидатов в лекарственные препараты на экспериментальных животных для избежания неожиданных неблагоприятных последствий применения у че.

GCP или good clinical practice (качественная клиническая практика) регулирует тщательное исследование фармакологических средств на человеке с гарантией надежности и достоверности получаемых данных с обеспечением защиты прав человека. Сегодня принципы GCP распространяются на клиническую практику в целом.

GMP или good manufacturing practice (качественная производственная практика) обеспечивает производство лекарственных препаратов в соответствии с утвержденными государственными органами стандартами.

1.7.1.ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Вдоклинических испытаниях осуществляется скрининг биологически активных веществ с целью поиска фармакологических средств – кандидатов в новые лекарственные препараты.

С развитием медико-биологических наук стало возможным проводить направленный синтез биологически активных веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.

Так как действие биологически активных веществ на здоровый и больной организм может различаться, в доклинических исследованиях используются модели соответствующих заболеваний и патологических состояний.

На подготовительном (теоретическом) этапе проводится расчет предполагаемых фармакологических эффектов «кандидата» на лекарственный препарат в соответствии

сего химической структурой и при сопоставлении с аналогичными уже имеющимися субстанциями.

На следующем этапе выполняются лабораторные исследования (на образцах тканей и in vitro) по обнаружению предполагаемых и поиску непрогнозируемых (неожиданных) эффектов.

Общая терапевтическая фармакология 61

Этап исследований на лабораторных животных возможен только в случае успешности (выявления у тестируемой субстанции потенциальных фармацевтических свойств) первых двух.

На лабораторных животных отрабатывается экспериментальная модель влияния фармакологического средства на физиологические параметры органов и систем с последующим тщательным анализом полученных результатов (в плане возможного их проецирования на человека).

При получении достаточного количества достоверных данных, подтверждающих наличие у исследуемого соединения приемлемого соотношения риск/польза, переходят к исследованиям на людях.

Доклинические исследования условно делятся на фармакологическое и токсикологическое.

Вфармакологических исследованиях определяется терапевтическая эффективность биологически активных веществ с оценкой влияния на основные анатомические

ифизиологические системы организма, в том числе что касается возможных побочных реакций.

Втоксикологических исследованиях оценивается возможное повреждающее воздействие биологически активных веществ на организм от клеточного до системного уровня. Последовательно в три этапа изучаются острая токсичность при однократном введении, хроническая токсичность при повторных введениях на протяжении 1 года и более, а также специфическая токсичность – онкогенность, мутагенность, эмбриотоксичность, в том числе тератогенное и аллергизирующее действие и способности вызывать лекарственную зависимость.

Изучение повреждающего действия биологически активного вещества на клетки, ткани, органы и организм экспериментальных животных позволяет определить, какие органы и ткани наиболее чувствительны к нему и что должно быть зоной особого внимания в клинических испытаниях.

Данные доклинических испытаний не гарантируют безопасность биологически активного вещества у человека, почему их обычно проводят на нескольких культурах ткани и видах животных.

1.7.2. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Под клиническим испытанием в соответствии с директивой 2001/83/ЕС (Приложение І, часть IV) понимают любое систематическое изучение фармакологического средства на человеке (пациентах или здоровых добровольцах) в целях обнаружения или подтверждения его воздействия на организм; выявления любой побочной реакции; изучения всасывания, распределения, метаболизма и выведения для установления эффективности и безопасности последующего применения при присвоении ста-

62 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

туса лекарственного препарата.

Вклинических испытаниях оценивается терапевтическая и иная эффективность

ипереносимость фармакологических средств как кандидатов в лекарственные препараты, устанавливаются наиболее рациональные дозы и схемы их использования, а также осуществляется сравнение с известными лекарственными препаратами.

Притом, что протокол клинического испытания определяется исследуемым фармакологическим средством, структура его четко регламентирована GCP.

Протокол содержит следующие основные элементы:

– название клинического испытания;

– цель и задачи клинического испытания;

– метод контроля (открытый, «слепой», «двойной», др.);

– критерии включения и исключения испытуемых в испытании;

– метод отнесения испытуемых в основную и контрольную группы;

– число испытуемых по группам;

– методы установления эффективных доз препарата;

– длительность испытания;

– препарат сравнения и плацебо («пустышка»);

– методы количественной оценки действия испытуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели);

– методы статистической обработки результатов;

– другое.

Воткрытом испытании врач и испытуемый знают принимаемое фармакологическое средство. При испытании «слепым» методом испытуемый не знает, какое фармакологическое средство он принимает (это может быть плацебо). При испытании «двойнымо слепым» методом об этом не осведомлены не только испытуемый, но также врач и руководитель испытания.

Ослепление клинических испытаний повышает их достоверность, устраняя влияние субъективных факторов.

Выделяют 4 взаимосвязанные фазы клинических испытаний.

Фаза I – пилотная (англ. pilot) или «клинико-фармакологическая» – направлена на установление переносимости испытуемого фармакологического средства и наличие у него терапевтического действия. Проводится на ограниченном числе испытуемых (5–10 человек). Часто включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

Фаза II – направлена на установление эффективности и переносимости испытуемого фармакологического средства в сравнении с плацебо или лекарственным препаратом с аналогичным действием, наиболее эффективным в данной группе. Кроме основной формируется контрольная группа испытуемых. Эта группа существенно не отличающаяся от нее по численности, антропометрическим и клиническим

Общая терапевтическая фармакология 63

признакам. Рандомизация (случайное распределение) испытуемых осуществляется на основе принципа случайного отбора. Появление как минимум у каждого пятого пациента верифицированного положительного эффекта является основанием для признания данного этапа испытаний успешным, при условии отсутствия серьезных неблагоприятных реакций. Проводится обычно на 40–200 испытуемых.

Фаза III – направлена на получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Уточняются особенности его действия при нарушениях кровообращения, функции печени и почек, сопутствующих заболеваниях, определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции, оценивается взаимодействие с лекарственными препаратами. Проводится на сотнях и даже тысячах испытуемых.

Фармакологическое средство рекомендуется к клиническому применению при выполнении ряда условий:

–большая эффективность и лучшая переносимость против известных лекарственных препаратов аналогичного действия;

–эффективность в случаях, когда лечение известными лекарственными препаратами безуспешно;

–при медицинской (более удобная лекарственная форма, более простая методика лечения) выгоде;

–при экономической выгоде;

–при повышении эффективности лечения в условиях комбинирования с другими лекарственными препаратами вне увеличения их токсичности.

После завершения клинических испытаний вся полученная на предыдущих этапах информация систематизируется в брошюре исследователя, которая подается в национальный Центр контроля лекарственной безопасности. Его сотрудники, проанализировав информацию об эффективности и безопасности лекарственного средства, принимают решение о допуске его на национальный фармацевтический рынок.

Фирма-производитель вместе с национальными контролирующими структурами и Центром международного мониторинга лекарственных препаратов осуществляют непрерывное наблюдение за безопасностью его применения, анализируя любую информацию о возникшей неожиданной неблагоприятной лекарственной реакции.

Фаза IV – направлена на изучение действия лекарственного средства в реальных ситуациях клинической практики и проводится когда фармакологическое средство уже стало лекарственным препаратом, то есть получило разрешение применения в медицинской практике. Особое внимание уделяется сбору и анализу информации о побочном действии лекарственного средства.

В соответствии с требованиями GCP условием проведения клинического испытания является гарантия защиты прав и здоровья испытуемых, этической основой которой является Хельсинкская декларация. Права испытуемых защищаются регламен-

64 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

тированными законодательством локальными этическими комитетами, создаваемыми при лечебных учреждениях. Без разрешения этического комитета исследование не может быть начато. Локальный этический комитет состоит не менее, чем из 5 членов разного пола, и включает в себя квалифицированных специалистов, медсестру, фармацевта и юриста или духовное лицо.

Организатор клинического испытания представляет в этический комитет протокол ипытания, информационный лист для испытуемого и образец информированного согласия испытуемого, а также разрешение государственного органа.

Этический комитет оценивает квалификацию ответственного исследователя и пригодность учреждения для проведения испытания, протокол исследования с обоснованием соотношения возможного риска и пользы, принцип и критерии включения испытуемых в исследование, способ получения информированного согласия, наличие свидетельства о страховании всех субъектов исследования на случай нанесения ущерба. Решение этического комитета оформляется письменно. Он письменно информируется о каждом серьезном побочном явлении, равно как и любых изменениях в протоколе исследования.

Испытуемого включают в исследование только после письменного информированного согласия. Исследователь обязан предоставить ему полную информацию о цели и особенностях испытания, связанных с ним процедурах, возможном риске, ожидаемом положительном эффекте, альтернативных способах лечения, компенсации возможного ущерба. Испытуемого информируют о добровольности участия и возможности прекращения участия в испытании в любое время без объяснения причин и последствий для качества его медицинского обслуживания. Гарантируется конфиденциальность всех данных, полученных при его участии в испытании. У психически тяжелых больных, находящихся в бессознательном состоянии, несовершеннолетних согласие получают у законного представителя после согласования с этическим комитетом.

Испытания у беременных проводят только со средствами, предназначенными для лечения болезней у беременных и плода, и если отсутствует угроза для плода.

Женщины с сохранной детородной функцией и дети не включаются в клинические испытания за исключением ситуаций, когда необходимая информация может быть получена только у них.

Организатором клинического исследования («спонсор» в нормативных актах ЕЭС) является разработчик, производитель или официальное уполномоченное лицо, несущее ответственность за разработку детального плана, организацию, проведение, финансирование клинического исследования, но непосредственно в нем не участвующие.

Организатор исследования обязан:

– представить план исследования в форме протокола;

Общая терапевтическая фармакология 65

–получить разрешение государственного органа на проведение исследования;

–выбрать компетентных специалистов;

–назначить и обеспечить работу наблюдателя для регулярного контроля за выполнением стандартных процедур, сбором первичных материалов, консультирования исследователя;

–информировать официальные органы о тяжелых нежелательных явлениях, возникших у исследуемых;

–обеспечить страхование всех участников исследования;

–финансировать затраты на выполнение требований протокола;

–обеспечить исследователя всей необходимой ему информацией о препарате;

–предоставить для исследования препарат и извещать исследователя о новой информации.

Обязанностями исследователя являются:

–получение письменного разрешения этического комитета;

–получение письменного информированного согласию испытуемых на участие в исследовании;

–точное выполнение предусмотренных протоколом рабочих процедур, сбор и хранение необходимых данных;

–информирование медицинского персонала о требованиях протокола, контроль выполнения рабочих процедур;

–извещение государственных органов о возникших у исследуемых тяжелых неблагоприятных явлениях;

–представление наблюдателю организатора исследования и государственным органам документации, отражающей исполнение требований протокола;

–обеспечение архивирования документации.

Протокол клинического испытания содержит научное обоснование цели, описание процедур и последовательности действий. Он является руководством, положения которого обязательны для исполнения. Точное следование протоколу обеспечивает воспроизводимость результатов, возможность биометрического контроля, обоснование критериев включения и исключения субъектов исследования, соблюдение этических норм, своевременное выявление нежелательных явлений и соблюдение мер предосторожности, возможности корректной статистической обработки данных и объективной оценки результатов (GCP).

Протокол, карты индивидуального наблюдения испытуемых, договор между исследователем и организатором (спонсором) клинического испытания должны храниться спонсором не менее 15 лет. Первичные клинические данные должны храниться исследователем не менее 15 лет.

Заключительный отчет исследователя хранится государственным органом не менее 5 лет после прекращения продажи лекарственного средства на рынке страны.