Общая терапевтическая фармакология 21
ром более 60 мкм оседают на поверхности глотки и заглатываются в пищеварительный канал, размером около 20 мкм проникают в терминальные бронхиолы, размером 6 мкм – в респираторные бронхиолы, размером 2 мкм и менее – в альвеолы. Доза лекарственного препарата при ингаляционном пути в несколько раз меньше, чем при приеме внутрь. Клинический эффект также наступает значительно раньше.
1.3.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ОРГАНИЗМЕ
После попадания в кровоток лекарственные препараты распределяются в организме, характер которого определяется его растворимостью в жирах, способностью связывания с белками плазмы крови, состоянием локального кровотока, особенностями диффузии в ткани (пассивный и активный перенос), др. Максимальные концентрации формируются в местах активного кровоснабжения – мозге, сердце, щитовидной железе, печени, почках. Минимальные концентрации формируются в мышцах, оболочках, коже, жировой ткани.
Распределение лекарственного препарата в организме оценивается через объем распределения. Под последним понимают условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного препарата, обнаруживаемого в фармакотерапевтической концентрации в плазме крови. Обычно объем распределения приводится к массе тела – удельный объем распределения (л/кг). При удельном объеме распределения до 0,5 л/кг считают, что лекарственный препарат находится преимущественно в плазме крови и внеклеточной жидкости, от 0,5 л/кг до 1,0 л/кг – во всей жидкостной фазе и в маловаскуляризованных тканях, и более 1 л/кг – преимущественно в липидах, мышцах и других тканях.
Что касается возможности проникновения лекарственного препарата в мозг через гематоэнцефалический барьер, известны следующие виды транспорта:
–специальные носители, синтезируемые энжотелием, для глюкозы и аминокислот;
–специальные рецепторы для инсулина и трансферрина;
–через конформационное изменение белка с отщеплением связанного с ним лекарственного препарата и его переносом в спинномозговую жидкость.
Между эндотелиоцитами капилляров гипофиза, эпифиза, срединного возвышения, хориоидального сплетения и acea postrema существуют «поры», способные пропускать молекулы массой до 30 000 дальтон.
Следует помнить, что при заболеваниях мозга проницаемость гематоэнцефалического барьера может повышаться.
Сегодня существуют методы концентрирования лекарственного препарата в целевых местах благодаря векторной (направленной) доставке.
22Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
1.3.4.СВЯЗЫВАНИЕ И НАКАПЛИВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ВОРГАНИЗМЕ
Большинство лекарственных препаратов обладает физико-химическим сродством к белкам плазмы крови и тканей, в результате чего их концентрации в тканях снижаются. Связанная с белком часть лекарственного препарата утрачивает специфическую активность. Образующийся комплекс может приобретать иммунные свойства с возможными побочными реакциями, особенно что касается лиц с нарушениями в системе иммунитета.
Доля связываемого лекарственного препарата с белками определяется их концентрацией в крови, а также связывающей способностью, которая может нарушаться при ряде заболеваний печени, почек и системы соединительной ткани.
Связывание лекарственного препарата происходит с альбуминами, меньше – с кислыми al-гликопротеидами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами).
Под концентрацией лекарственного препарата в плазме крови понимают сум-
му его свободной и связанной с белками фракций. Особенно важно учитывать связывание с белками плазмы крови, когда оно превышает 70–80 %.
Уменьшение связанной фракции лекарственного препарата на 10–20 % увеличивает свободную фракцию на 50–100 %, что исключительно важно в отношении препаратов с малой широтой терапевтического действия. Имеют значение не только доля фракции связывания, но и степень сродства (аффинитета) к белку.
Связывание лекарственного препарата с белками уменьшается:
–при заболеваниях печени, почек, сепсисе, ожогах, белковом голодании (падает синтез или растет потеря белка);
–при повышении в крови уровня билирубина, остаточного азота, жирных кислот или одновременном введении нескольких препаратов (одно лекарство вытесняет другое из связи с белком);
–у недоношенных, новорожденных и пожилых (онтогенетически обусловленный низкий уровень белка) лиц.
Есть лекарственные препараты, которые могут усиливать или ослабевать взаимодействие с белками других лекарственных препаратов. Так, отдельные лекарственные препараты могут связываться с белками крови на 90–98 %.
Все это влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, определяя, в конечном итоге, их терапевтическую эффективность и побочные реакции.
Подобными свойствами обладают не только сами лекарственные препараты, но и их метаболиты. Эти же изменения с лекарственными препаратами могут происходить и в тканях.
Общая терапевтическая фармакология 23
Связывание и накапливание лекарственного препарата помимо содержания и свойств белков плазмы и крови определяется их рН, развитием жировой ткани, др. факторами.
Клиническое значение имеет как чрезмерное, так и крайне низкое связывание лекарственного препарата.
1.3.5.МЕТАБОЛИЗМ (БИОТРАНСФОРМАЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Под метаболизмом (биотрансформацией) лекарственных препаратов пони-
мают комплекс их превращений в организме, в результате которых образуются полярные водорастворимые вещества – метаболиты. В большинстве случаев метаболиты менее активны и менее токсичны исходных соединений. Но из правила есть исключения, когда метаболиты активнее исходных соединений.
Метаболизм лекарственных препаратов в организме определяется генетическими факторами, полом, возрастом, особенностями питания, заболеванием и его тяжестью, факторами внешней среды, а также путем поступления в организм.
При пероральном приеме лекарственный препарат, прежде всего, всасывается слизистой пищеварительного канала, и уже здесь начинает претерпевать метаболические изменения. Некоторые лекарственные препараты метаболизируются не только ферментами пищеварительного канала, но и кишечными бактериями.
Принимаемые внутрь лекарственные препараты из-за поступления в системный кровоток через печень делятся на два типа, соответственно, с высоким и низким печеночным клиренсом. Для первого типа характерна высокая степень экстракции гепатоцитами из крови, которая в значительной мере зависит от скорости внутрипеченочного кровотока. Печеночный клиренс лекарственных препаратов второго типа определяется не скоростью кровотока, но емкостью ферментативных систем печени и скоростью их связывания с белками печени. Печени принадлежит исключительное место в метаболизме лекарственных препаратов, поэтому всегда необходимо уделять исключительное внимание ее функциональному состоянию. При заболеваниях печени метаболизм лекарственных препаратов всегда нарушается, и обычно замедляется. При циррозе печени их биодоступность возрастает из-за развития портокавальных анастомозов и поступления части в системный кровоток, минуя печень. В таких случаях может увеличиваться их токсическое влияние на мозг.
Метаболизм лекарственного препарата при приеме внутрь до попадания в системный кровоток называют «эффектом первого прохождения». Чем меньше доза лекарственного препарата, тем большая часть его метаболизируется до попадання в системный кровоток, и наоборот. С некоторой дозы участвующие в метаболизме лекарственного препарата ферментативные системы насыщаются, а его биодоступность
24 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
возрастает.
Различают несинтетический (оксиление, восстановление, гидролиз) и синтетический типы и/или этапы реакций метаболизма. Несинтетический тип (этап I) делится на реакции, катализируемые микросомальными (эндоплазматического ретикулума) ферментами и немикросомальными ферментами. В основе синтетического (этап II) типа реакций лежит конъюнгация лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода) через гидроксильную, карбоксильную, аминную и эпоксидную функциональные группы. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.
Микросомальному метаболизму подвергаются в первую очередь жирорастворимые лекарственные препараты, легко проникающие через мембраны клеток в эндоплазматический ретикулум, где они связываются с одним из цитохромов системы Р446-Р455, являющимися первичными компонентами окислительной ферментной системы. Скорость метаболизма определяется концентрацией цитохромов, соотношением их форм, сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «лекарственный препарат – цитохром Р450». На нее влияет также конкурирование эндогенных и экзогенных субстратов. Дальнейшее окисление происходит под влиянием оксидазы и редуктазы при участии НАДФ и молекулярного кислорода. Оксидазы катализируют дезаминирование первичных и вторичных аминов, гидроксилирование боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, а также образование сульфоксидов и деалкилирования. Микросомальные ферменты контролируют также конъюгацию лекарственных препаратов с глюкуроновой кислотой. Этим путем из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, наркотические анальгетики, салицилаты, барбитураты, антибиотики, др.
Активность микросомальных ферментов разными веществами может активироваться и подавляяться. Активность цитохромов падает под влиянием ксикаина, совкаина, бенкаина, индерала, вискена, эралдина, др., и возрастает под влиянием барбитуратов, фенилбутазона, кофеина, этанола, никотина, бутадиона, нейролептиков, амидопирина, хлорциклизина, димедрола, мепробамата, трициклических антидепрессантов, бензонала, хинина, кордиамина, др.
Немикросомальному метаболизму подвергается небольшое число лекарственных препаратов, как, например, ацетилсалициловая кислота и сульфаниламиды.
При несинтетическом типе метаболизма из некоторых ксенобиотиков могут образовываться активные реакционно-способные вещества, включая эпоксиды и азотсодержащие оксиды. Последние при недостаточности эпоксидгидраз и глутатионпероксидаз взаимодействуют со структурными и ферментными белками и повреждают их. Повреждение придает им свойства аутоантигенов и в результате за-