164 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ

В01. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В01А. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

В01АА. Антагонисты витамина К

Историческая справка

Фармакологические свойства антагонистов витамина К найдены случайно, когда в начале XX века в Северной Америке было выявлено новое заболевание крупного рогатого скота, сопровождавшееся серьезными кровотечениями, иногда спонтанными, а чаще после травм. Канадский ветеринар Ф. Шофильд в 1924 г. установил связь между кровотечениями у коров и использованием корма клевера, пораженного плесенью. К. Линк и соавт. в 1939 г. выделили первое вещество кумаринового ряда – дикумарол, вызвавший «болезнь сладкого клевера» – смертельного геморрагического диатеза коров. Сначала дикумарол применялся как крысиный яд «WARFARIN» (от названия фирмы, которая продавала его), а в 1941 г. впервые был проведены его изучения на человеке и в 1947 г. он был использован как лекарственное средство при остром инфаркте миокарда.

Антагонисты витамина К с начала 50-х годов широко используются для лечения и профилактики тромбозов. На сегодня выявлены преимущества кумаринов перед производными индандиона: они реже вызывают аллергические реакции и дают стабильный антикоагулянтный эффект.

По данным мировой литературы препаратом выбора для пероральной антикоагулянтной терапии стал варфарин (кумадин, мареван). Из производных индандиона в Великобритании, например, в настоящее время выпускается только фениндион (фенилин, диндеван).

В ближайшее время на фармацевтический рынок стали выходить новые антикоагулянты, действующие на фактор Ха.

Классификации антагонистов витамина К

АТС классификация

В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗ В01 Антитромботические средства В01А Антитромботические средства В01АА Антагонисты витамина К

Частная терапевтическая фармакология 165

В01АА02 Фениндион В01АА03 Варфарин В01АА07 Аценокумарол В01АА08 Этил бискумацетат

Классификация в зависимости от характера химической группы

–Монокумарины (варфарин, синкумар, маркумар).

–Дикумарины (дикумарин, тромексан).

–Индандиона (фенилин, дипаксин).

Чаще всего используются монокумарины (прежде всего варфарин), поскольку имеют ряд существенных преимуществ перед последними антагонистами витамина К: более раннее начало действия и предполагаемый эффект при меньшей токсичности.

Фармакокинетика

Антикоагулянты этой группы – синтетические вещества, производные кумарина (этил бискумацетат, аценокумарол, варфарин, фепромарон, фенпрокурон, нитрофарин) и индандиона (фениндион, омефин и др.) Они плохо растворяются в воде, за исключением натриевой соли. По этой причине их назначают преимущественно перорально.

Связь антагонистов витамина К с белками плазмы очень высокая (до 99 %), преимущественно с альбумином. Препараты подвергаются полной печеночной биотрансформации, имеют кумулятивный эффект, увеличивает продолжительность их действия.

Элиминируются почками в виде неактивных метаболитов, им также свойственна печеночно-кишечная циркуляция. Еда замедляет всасывание. Период полувыведения составляет 40 часов (от 1,5 до 2,5 суток). Нарушение функции печени могут вызвать задержку разрушения, что требует коррекции дозы.

Антагонисты витамина К подавляют фермент, преобразующий витамин К в его эпоксидную форму, необходимую для карбоксилирования ряда факторов свертывания крови, образующиеся в печени (протромбин, VII, IX и X). Скорость достижения эффекта зависит от особенностей действия антагонистов витамина К и времени сохранения в крови тех, образовавшиеся ранее полноценных факторов свертывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6–24 ч., протромбина – от примерно 60 до 72 ч. Антикоагулянтное действие этих препаратов связывают в основном с уменьшением содержания протромбина.

Антагонисты витамина К различаются по своим фармакологическим свойствам

(табл. 1).

Антагонисты витамина К действуют только in vivo, изменяют синтез факторов свертывания крови: II (протромбин), VII (проконвертин), IX (фактор Кристмаса), Х (фактор Стюарта-Прауэра) в печени, влияя на действие витамина К. При прекраще-

166 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

нии терапии антагонистов витамина К или назначении фитонадиона, кровяная концентрация факторов свертывания возвращается к исходной.

Таблиця 1

Основные фармакокинетические показатели антагонистов витамина К

1Может существенно варьировать у разных больных и у одного и того же больного.

2Определяется по воздействию на международного нормализованного отношения (МНО), преимущественно отражает уменьшение содержания в крови функционирующего факто-

ра VII (T1/2 около 6 ч.).

3Время, в течение которого МНО возвращается к значениям, отмеченных к лечению.

Фармакодинамика

Действие препаратов начинается через 12–48 ч., пик эффекта наступает на 3– 5 сутки, продолжительность действия до 5 суток. Препараты препятствуют образованию активных прокоагулянтних факторов II, VII, IX, X в печени путем ингибирования стимулирующего действия витамина К на синтез предшественников белков.

Полный терапевтический эффект развивается после катаболизма циркулирующих факторов свертывания, с разной скоростью для каждого из препаратов. Протромбиновое время увеличивается через 12–24 ч., после распада VII фактора, имеет самый короткий период полувыведения. Выходной содержание протромбина восстанавливается через 2–10 суток после отмены.

Антагонисты витамина К не имеют фибринолитической активности и способны лишь ограничивать рост тромба.

Различают ряд факторов, влияющих на ответ антагонистов витамина К при их приеме:

–генетические;

–характер основного и сопутствующего заболеваний;

–взаимодействие с другими лекарственными средствами;

–особенности диеты;

–неточность лабораторных методов контроля;

–несоблюдение врачебных рекомендаций.

Факторы, которые ослабляют действие антагонистов витамина К:

–повышенное поступление витамина К с пищей (в частности в составе пищевых добавок.

Частная терапевтическая фармакология 167

–лекарственные взаимодействия (повышенное связывания в кишечнике, индукция цитохрома P450 в печени, другие механизмы);

–хронический алкоголизм (увеличение печеночного клиренса);

–генетическая резистентность;

–снижение катаболизма факторов свертывания крови и витамина Д (гипотиреоз).

Факторы, которые усиливают действие антагонистов витамина К:

–недостаточное поступление витамина К с пищей (парентеральное питание);

–недостаточная абсорбция витамина К в кишечнике (синдром мальабсорбции, обструкция желчевыводящих путей);

–лекарственные взаимодействия (угнетение метаболизма антагонистов витамина К, угнетение образования витамина К в кишечнике, другие механизмы);

–генетические особенности (мутация пропептида IX фактора свертывания крови);

–нарушен синтез факторов свертывания крови (заболевания печени);

–повышенный катаболизм факторов свертывания крови и витамина К (гиперметаболические состояния – лихорадка, гипертиреоз).

Основным методом контроля эффективности и безопасности практического применения препаратов является международное нормализованное отношение (МНО). В практической медицине обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5–3,5 (в среднем 3), 2–3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях – менее 2. Эффективность и безопасность антагонистов витамина К зависит от поддержки терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО > 3 становится особенно высоким. При МНО < 2 эффективность антагонистов витамина К заметно снижается.

Антагонисты витамина К способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из-за длительного T1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не меньше, чем через 4 суток. Быстрое снижение содержания в крови антикоагулянтного белка C с коротким T1/2 может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч. после начала применения антагонистов витамина К. Опасность существует у больных с дефицитом белка С. С целью предупреждения таких осложнений необходимо начинать применять антагонисты витамина К с малых доз и одновременно назначать гепарин. Вместе с тем, использование гепарина в начале подбора дозы антагонистов витамина К у больных, не имеющих дефицита белка C или других тромбофилий, считают неоправданным. Высокие начальные дозы антагонистов витамина К не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО > 3). Использование нагрузочных (ударных) доз антагонистов витамина К не рекомендуется.

168 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Показания и принципы использования антагонистов витамина К

(VI согласительная конференция по антитромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей, 2000) (уровень доказательств – I)

–Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных фибрилляцией предсердий.

–Профилактика и лечение тромбоэмболий, обусловленных протезованными клапанами сердца.

–Первичная и вторичная профилактика ишемической болезни сердца.

–Профилактика и лечение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).

–Профилактика рецидива тромбозов.

–Предупреждения тромбозов центральных венозных катетеров.

–Профилактика тромбозов при антифосфолипидном синдроме.

Особенности дозирования антагонистов витамина К

–В начале лечения препараты рекомендуют назначать в средней поддерживающей дозе (для варфарина около 5 мг). МНО ≥ 2 ожидается через 4–5 суток. В пожилых, при нарушении питания, заболеваниях печени и почек, использовать лекарственные средства, усиливающие действие антагонистов витамина К, повышенному риску возникновения кровотечения, используют низкие начальные дозы. В зависимости от достигнутого МНО доза антагонистов витамина К может быть увеличена или уменьшена.

–МНО определяют до начала лечения и затем ежедневно до тех пор, пока в течение двух последовательных дней не будет сохраняться терапевтическое значение показателя. В последующие 1–2 недели МНО рекомендуют определять 2–3 р./неделю, потом реже (частота зависит от устойчивости результата). При сохранении желаемых значений МНО кратность определений уменьшают до 1 г/мес. Дополнительный контроль МНО нужен при нарушении функции печени, возникновении интеркуррентных заболеваний, применении препаратов, влияющих на эффективность антагонистов витамина К, выраженных изменениях в диете (особенно, включающий салаты и овощи) и характере использования алкоголя. При изменении дозы антагонистов витамина К вновь необходимо частое определение МНО.

Частная терапевтическая фармакология 169

Длительность терапии антагонистами витамина К

–Первый эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или венозная тромбоэмболия с наличием устраненных факторов риска – 3–6 месяцев.

–Первый эпизод венозной тромбоэмболии с факторами риска, которые сохраняются, – до устранения факторов риска.

–Повторный эпизод идиопатической венозной тромбоэмболии или первичный эпизод тромбоэмболии у пациента с тромбофилией – не менее 12 месяцев.

–Больные с фибрилляцией предсердий, с протезованнымы клапанами сердца, при ревматических заболеваниях сердца, артериальным трансплантантом и тромбофилии – пожизненный прием препаратов.

Противопоказания к применению

–Недостаточный интеллект, психические заболевания, алкоголизм.

–Преклонный возраст, беременность (особенно I и III триместры).

–Трудности контроля антикоагуляционного эффекта.

–Умеренная и тяжелая гипертензия.

–Аневризма аорты, инфекционный эндокардит, острый перикардит.

–Пептическая язва.

–Заболевания печени.

–Колит, опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

–Хирургическое повреждение мочевого тракта.

–Нарушение функции почек умеренного или тяжелой степени.

–Зарегистрирован дефект гемостаза геморрагического характера (например, геморрагический диатез).

–Недавно перенесенная травма и хирургическая операция на головном мозге, спинном мозге, глазах, перенесенный геморрагический инсульт, недавно проведенная биопсия печени или почек (временные противопоказания).

–Гиперчувствительность.

–Высокий риск развития кровотечений.

–Внутричерепное кровотечение.

–Внезапные падения в анамнезе или повышенный риск внезапных падений.

–Несоблюдение врачебных рекомендаций.

170 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочные эффекты

– Кровотечение.

Факторы риска:

–интенсивность антикоагуляции (значения МНО);

–сопутствующие заболевания (почечная недостаточность);

–лекарственные взаимодействия;

–возраст старше 65 лет;

–инсульт или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Кровотечения при МНО менее 3 часто связаны с травмой, наличие источников кровопотери из ЖКТ или мочевыводящих путей.

Для быстрого устранения действия антагонистов витамина К используют витамин К1, а также внутривенное (в/в) введения свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса, содержащие недостающие факторы свертывания крови. Витамин К1 накапливается в печени и его применение в дозе более 5 мг может стать причиной невосприимчивости к антагонистов витамина К до 1 недели.

Другие побочные эффекты:

–аллергические реакции;

–некрозы кожи (возникают в начале лечения из-за тромбоза венул и кариллярив в подкожно-жировой клетчатке; риск повышен при дефиците белков C и S);

–головная боль, астения, летаргия, лихорадка;

–анорексия, тошнота, рвота, понос, боль в животе, нарушение вкуса, образование язв во рту;

–парестезии, остеопороз;

–приапизм;

–сыпь, дерматит, буллезные висим, зуд, облысение;

–холестериновые микроэмболии (обычно после нескольких недель лечения);

–лейкопения, агранулоцитоз, лейкемоидные реакции;

–нарушение функции печени, повышение активности аминотрансфераз, желтуха, токсический гепатит;

–нарушение функции почек.

Предостережение

Больные от 75 лет более чувствительны к действию антагонистов витамина К (возможно, из-за снижения клиренса) с повышенным риском развития геморрагических осложнений. Поэтому у этих больных рекомендуют поддерживать МНО на нижней границе терапевтического диапазона (при повышенном риске возникновения кровотечений даже чуть меньше), тщательнее контролировать МНО, избегать его

Частная терапевтическая фармакология 171

чрезмерного увеличения, а также регулярно повторно оценивать сохранения необходимости и соотношение пользы и риска применения антагонистов витамина К.

При использовании эффективной дозы антагонистов витамина К важно избегать травматизации (в частности десен при чистке зубов), нежелательные внутримышечные (в/м инъекции.

Перед операцией может потребоваться отмена антагонистов витамина К. Прием варфарина прекращают за 4–5 суток и выполняют вмешательства после нормализации МНО (менее 1,2). При этом больной оказывается незащищенным течение примерно 2–3 суток. Сократить этот опасный промежуток времени может отмена препарата за 2 суток до операции по назначению внутрь витамина К1 в дозе 2,5 мг. Прием антагонистов витамина К восстанавливают после операции.

При повышенном риске развития тромбоэмболических осложнений на период отмены антагонистов витамина К до восстановления терапевтических значений МНО назначают гепарин (особенности применения зависят от риска тромбоэмболических осложнений. При стоматологических процедурах, как правило, достаточно местных кровоостанавливающих средств (аминокапроновая кислота, транексамовая кислота).

Антагонисты витамина К проникают через плаценту и могут вызвать ранний аборт, ембриопатию и преждевременные роды. Риск развития ембриопатии особенно высок между 6-й и 12-й неделями беременности, однако существует и в более поздние сроки. Использование антагонистов витамина К до родов связано с риском возникновения внутричерепных кровоизлияний у новорожденного. Поэтому эти препараты не рекомендуется назначать в I триместре беременности и за 4–6 недели до родов; при случае их следует избегать в течение всей беременности. Если отмена приводит к значительному увеличению риска развития тромботических осложнений, предлагают использовать подкожное введение терапевтической дозы низкофракционированного гепарина (НФГ) под контролем активированного частичного тромбинового времени (АЧТВ) или низкомолекулярного гепарина (НМГ) в I триместре беременности, отмена антагонистов витамина К в II и III триместрах вплоть до 36 – 38-й недели с последующим использованием терапевтической дозы гепарина до родов или кесарева сечения.

Варфарин практически не проникает в грудное молоко, и его использование не считают препятствием для кормления грудью. У кормящей матери следует избегать чрезмерного уровня антикоагуляции; оценку степени антикоагуляции у ребенка проводить не нужно.

Взаимодействие с другими препаратами

Уменьшение антикоагулянтного действия

–Индукция ферментов: барбитураты, карбамазепин, глютетимид, гризеофульвина.

172Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Фенитоин, рифампицин, алкоголь (хроническое употребление).

–Увеличение содержания прокоагулянтних факторов: эстроген, гормональные контрацептивы.

–Уменьшение абсорбции: гидрохлорид алюминия, холестирамин, колестипол.

–Повышенное поступление витамина К: яйца, говяжья и свиная печень, зеленый чай и покрыты листвой зеленые овощи (люцерна, спаржа, брокколи, капуста, салат, шпинат, зеленый репа), некоторые пищевые добавки.

–Другие механизмы: мочегонные препараты (гемоконцентрация), сукральфат.

Усиление антикоагулянтного действия

–Уменьшение образования витамина К в кишечнике: антибиотики для приема внутрь (возможен и обратный эффект), сульфонамиды.

–Дополнительная антикоагулянтное действие: ацетаминофен, хлоралгидрат, клофибрат, диазоксид, этакринова кислота, миконазол, налидиксовая кислота, фенилбутазон, салицилаты (более 1,5 г/сут.), сульфонамиды, производные сульфонилмочевины.

–Угнетение метаболизма: аллопуринол, амиодарон, хлорамфеникол, хлорпропамид, циметидин, омепразол, цефалоспорины II и III поколений, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, дисульфирам, этанол (острый прием), флютамид, изониазид, метронидазол, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, фенилбутазон, фенитоин, пропафенон, пропоксифен, хинидин, статины (особенно ловастатин и флувастатин), сульфинпиразон, сульфонамиды, тамоксифен, толбутамид, зафирлукаст, зилеутон.

–Другие механизмы: ацетаминофен, анаболические стероиды, целекоксиб, капецитабин, кларитромицин, клофибрат, даназол, эритромицин, гемфиброзил, глюкагон, противогриппозная вакцина, пропранолол, пропилтиоурацил, ранитидин, рофекоксиб, сулиндак, тетрациклин, тиреоидные гормоны, витамин Е (400 МЕ/сут. и более).

–Хроническое и чрезмерное использование алкоголя способно как уменьшить, так и усилить действие антагонистов витамина К.

Новые антикоагулянты, действующие на фактор Ха

Ингибирование любого фермента в каскаде свертывания крови может в конечном счете привести к уменьшению образования полимеров фибрина, и соответственно, тромба. Но только фактор Ха и тромбин являются общими для внутреннего и внешнего путей коагуляции. Ингибирование фактора Ха эффективнее воздействий на тромбин: 1 молекула фактора Ха катализирует образование ~1000 молекул тромбина. Тромбин обладает множественными функциями, и ингибирование фактора Ха не препятствует уже реализуемым его эффектам, в том числе сохраняется способность к гемостазу при возникновении необходимости в нем.

Частная терапевтическая фармакология 173

Прямые ингибиторы фактора Ха не взаимодействуют с фактором 4 тромбоцитов и не могут вызвать тромбоцитопению, что стало основанием для разработки прямых ингибиторов фактора Ха, активных при приеме внутрь.

Дабигатрана этексилат – про лекарство, которое сывороточной эстеразой быстро трансформируется в дабигатран – сильный прямой ингибитор тромбина. Метаболизм дабигатрана не связан с системой цитохрома P-450, его эффективность менее подвержена влиянию принимаемой пищи и не зависит от генотипа больного. Применение дабигатрана не требует мониторирования коагулограммы и титрования доз, как в случае с варфарином. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5 %, период полувыведения – от 12 до 17 часов. 80 % принятой дозы экскретируется почками. В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) сравнивалась эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана в профилактике инсульта у пациентов ФП.

Ривароксабан – высоко избирательный ингибитор фактора Ха. После приема внутрь быстро достигается максимальная концентрация в плазме (через 2,5–4 ч.). Период полужизни – от 5 до 9 часов у здоровых (возможно он более продолжителен у больных и лиц пожилого возраста). Не выявлено существенного фармакокинетического взаимодействия ривароксабана с эноксапарином, и эти средства очевидно могут использоваться как последовательно, так и одновременно.

В испытаниях по предупреждению венозных тромбозов у больных, подвергаемых крупным ортопедическим операциям, и по предупреждению глубоких венозных тромбозов ривароксабан оказался не менее эффективным и безопасным, чем эноксапарин.

Апиксабан – высокоселективный и активный ингибитор фактора Ха, как свободного, так и связанного с протромбиназой с высокой биодоступностью после приема внутрь. Имеет несколько пути выведения (через почки, с калом). У больных после ортопедических операций (замещения коленного сустава) оказал достоверно лучшее действие на конечную точку эффективности при небольшой частоте крупных кровотечений. При тромбозе глубоких вен апиксабан сравнивается с низкомлекулярным гепарином, фондапаринуксом и антагонистом витамина К.