Общая терапевтическая фармакология 25
пускаются аутоиммунные реакции с возможными канцерогенезом, мутагенезом, тератогенезом, др.
Что касается синтетического типа метаболизма с анаболической направленностью реакций и образованием конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений, сульфатирование формируется к моменту рождения, метилирование – спустя месяц жизни, глюкуронидация – спустя два месяца, соединение с цистеином и глутатионом – через три мсяца, и с глицином – спустя шесть месяцев. При этом недостаточность одного из путей образования парных соединений частично может компенсироваться другими.
1.3.6. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯХ
Способность одних лекарственных препаратов нарушать метаболизм других важно учитывать в клинической практике.
У медали две стороны. Если не учитывать лекарственного взаимодействия, планируемый фармакотерапевтический эффект, возможно, не будет достигнут. Но ослабление фармакодинамики одного препарата другим можно использовать на пользу. Так, дисульфирам блокирует разрушение ацетальдегида, накопление которого в крови страдающего от алкоголизма вызывает неприятные ощущения, благодаря чему используется в его лечении.
Угнетение метаболизма одного лекарственного препарата другим возможно также, когда в метаболизме обоих участвуют одни ферменты. Клиническое значение этого рода конкурентных взаимоотношений до конца не установлено.
1.3.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ИЗ ОРГАНИЗМА
Лекарственные препараты из организма выводятся естественными путями – через пищеварительную, моче выделительную, дыхательную системы, кожу, молочные, слезные железы.
В пищеварительной системе лекарственный препарат и его метаболиты секретируются пищеварительными железами, к которым следует отнести и всю слизистую пищеварительного канала, и далее выводятся с калом. Под влиянием пищеварительных ферментов и кишечной микрофлоры они подвергаются дальнейшим превращениям с реабсорбцией и поступлением в системный кровоток через печень – так называемая энтерогепатическая циркуляция. В этих процессах значение принадлежит как свойствам самого препарата и его метаболитов, так и обеспечивающих их органов и систем, прежде всего, печени. Именно поэтому при принятии решение на использование у пациента лекарственного средства важное внимание уделяют функциональ-
26 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко
ному состоянию его печени.
Вмочевыделительной системе лекарственные препараты выводятся с мочой за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Фильтрации подвергается часть препарата, находящаяся в свободном состоянии. Лекарственный препарат может секретироваться из капилляров и перитубулярной жидкости в просвет канальцев. Этот процесс может блокироваться с задержкой в крови препарата и его метаболитов. При прохождении через канальцы часть лекарственного вещества реабсорбируется и возвращается в кровь. Эти процессы нарушаются при почечной недостаточности, что необходимо учитывать как в назначении выводимых через мочевыделительную систему лекарственных препаратов, та и определении назначаемых доз. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной и основания – щелочной реакции мочи.
Вдыхательной системе лекарственные препараты выводятся как с альвеолярным воздухом, так и за счет механизма мукоцилиарного клиренса после секреции железистым эпителием трахеобронхиального дерева.
Кожа является одним из важных путей выведения для многих лекарственных препаратов и их метаболитов по разным механизмам, частично компенсирует другие пути при их нарушениях.
Выведение с грудным молоком необходимо учитывать в отношении опасности ребенку назначаемого матери лекарственного препарата. Так как данных о безопасности многих лекарственных препаратов для новорожденных нет, фармакотерапия у кормящих женщин должна быть крайне осторожной.
1.3.8. БИОДОСТУПНОСТЬ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
Биодоступность лекарственного препарата определяется путем введения. При внутрисосудистом введении он весь попадает в кровеносную систему. При иных путях введения только часть его попадает в нее. Соответственно, клинический эффект зависит от того, сколько препарата попало в кровеносную систему.
Доля попадающего в кровеносную систему препарата при его введении в организм и называется биодоступностью. Очевидно, что при внутривенном введении она равна 100 %, при других – всегда ниже 100 %.
Биодоступность лекарственного препарата является функцией многих переменных, а не только пути введения. На нее, кроме пути введения, влияют индивидуальные особенности организма; состояние систем, обеспечивающих, в конечном итоге, его поступление к месту ожидаемого действия; а также сами его особенности, что касается лекарственной формы, ее состава, технологии производства, пр.
Вспомогательные вещества, входящие в состав лекарственного препарата, являются индифферентными и не оказывают фармакологического действия, но могут
Общая терапевтическая фармакология 27
влиять на его биодоступность. Такое же значение имеют характер и состав его покрытия.
Вэтой связи вводятся понятия абсолютной и относительной доступности лекарственного препарата. Абсолютная биодоступность есть величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата, и относительная – величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию препарата сравнения.
Относительная биодоступность лекарственного препарата имеет практическое значение, так как препараты разных производителей, содержащие одно и то же лекарственное веществе, существенно различаются как по своей эффективности, частоте и выраженности побочных эффектов.
Для сравнения препаратов разных производителей введено понятие биоэквивалентности (сходной биодоступности).
Биоэквивалентность есть величина, характеризующая соотношение эффективности различных лекарственных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе.
Лекарственные препараты называют биоэквивалентными тогда и только тогда, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови
итканях организма.
Воценке биоэквивалентных лекарственных препаратов ориентируются на максимумы их концентраций в крови, времена достижения максимальной концентрации
иплощади под кривыми изменения концентрации в крови.
Выделяют также химическую эквивалентность, под которой понимают совпадение у различных препаратов не только химической формулы лекарственных веществ, но и совпадение химической изометрии их молекул или, другими словами, пространственной конфигурации атомов в молекулах.