J01DF. Монобактамы

374 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Enterobacteriaceae (E. сoli, Enterobacter, Кlebsiella, Рroteus, Serratia, Сitrobacter,

Рrovidencia, Моrganella) и P. aeruginosa, в том числе на нозокомиальные штаммы, устойчивые к аминогликозидам, уреидопенициллинов и цефалоспоринов. Не действует на Acinetobacter, S. maltophilia, B. cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.

Показания к назначению

Азтреонам используют для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными аэробными бактериями:

–инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония);

–интраабдоминальные инфекции;

–инфекции органов малого таза;

–инфекции мочевыводящих путей;

–инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

–сепсис.

Учитывая узкий спектр антимикробного действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций, его следует назначать в сочетании с антимикробными препаратами, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Основные методы использования

Взрослые:

– Парентерально – 1,0–2,0 г каждые 6–8 ч. (при синегнойной инфекции – до 12 г/сут., при инфекциях мочевыводящих путей – 1,0 г каждые 8–12 ч.).

Дети:

–Парентерально – 30 мг/кг каждые 6–8 ч., при муковисцидозе – 50 мг/кг каждые 6 ч. (не более 8 г/сут.).

Побочные реакции

–ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

–Печень: желтуха, гепатит.

–ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

–Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других бета-лактамов): сыпь, анафилактический шок.

–Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Противопоказания

Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Частная терапевтическая фармакология 375

Меры предосторожности

–Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (анафилактический шок) на другие бета-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.

–Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его употребление в этот период нежелательно.

–Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1 % уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.

–Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть похожими с таковыми у взрослых.

–У пожилых людей в связи со снижением функции почек требуется снижение дозы азтреонама.

–У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы.

–При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении необходимо уменьшение дозы препарата на 20–25 %.

–Во время лечения возможно транзиторное повышение уровня активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять азтреонам в сочетании с карбапенемами, учитывая возможный антагонизм. Не следует смешивать в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

376 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

J01DH. Карбапенемы

Карбапенемы (от англ. carbon – «углерод» и penems – «тип бета-лактамных антибиотиков») – группа бета-лактамных антибиотиков, в которых атом серы в тиазолидиновому кольце молекулы пенициллина, заменен на атом углерода. Карбапенемы имеют ультраширокий спектр антибактериальной активности, включая грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы.

Историческая справка

Первым представителем карбапенемов был антибиотик тиенамицин, выделенный из актиномицетов вида Streptomyces cattleya в середине 70-х гг. XX века. Тиенамицин оказался очень неустойчивым, поэтому в результате работ по его усовершенствованию был получен новый антибиотик имипенем – первый препарат среди карбапенемовых антибиотиков, внедренный в медицинскую практику.

Механизм действия

Как и все бета-лактамные антибиотики карбапенемы ингибируют пенициллинсвязывающие белки бактериальной стенки, нарушая таким образом ее синтез и приводя к гибели бактерий.

АТС классификация

J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01D Другие бета-лактамные антибиотики

J01DH Карбапенемы

В настоящее время в клинической практике используются следующие карбапенемы: имипенем, меропенем, эртапенем, дорипенем, а также не зарегистрированные в Украине панипенем, биапенем и фаропенем.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через гематоэнцефалический барьер. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Фармакодинамика

Карбапенемы устойчивы к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает их эффективными в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., которые устойчивы к большинству

378 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Особенности фармакодинамики отдельных карбапенемов

Имипенем/циластатин

Первый из класса карбапенемов, имеет широкий спектр антибактериального действия. Активный в отношении грамположительных кокков, менее активен в отношении грамотрицательных палочек. Не используется при менингите. К недостаткам относится выраженная инактивация в организме вследствие гидролиза бета-лактам- ного кольца энзимом почек – дегидропептидазой-1. В связи с этим, как самостоятельный препарат не применяется, а только вместе со специфическим ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином.

Меропенем

Характеризуется расширенным спектром антимикробного действия. Проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных микробов. In vitro действует активнее имипенема в отношении семейства Enterobacteriaceae, а также против штаммов, резистентных к цефтазидиму, цефотаксиму, цефтриаксону, пиперациллину и гентамицину. Меропенем значительно активнее по сравнению с имипенемом в отно-

шении Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Neisseria spp. Относительно дей-

ствия на грамотрицательные бактерии меропенем не уступает ципрофлоксацину и превосходит по эффективности цефалоспорины III поколения и гентамицин. Высокой активностью обладает меропенем в отношении стрептококков Streptococcus agalactiae,

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Clostridium perfringens, Clostridiiim difficile, Veillonella spp. и Peptococcus spp. В отличие от большинства других бета-лак-

тамных антибиотиков, меропенем проявляет выраженный антибиотический эффект в отношении грамотрицательных бацилл. Не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите.

Дорипенем

Имеет выраженную активность in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Дорипенем

Частная терапевтическая фармакология 379

обладает наибольшим аффинитетом в отношении пенициллин-связывающих белков Staphylococcus aureus. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии. Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию. Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде.

Эртапенем

В отличие от других карбапенемов, эртапенем не действует на Pseudomonas и Acinetobacter – частых возбудителей нозокомиальных инфекций. Препарат назначается для лечения среднетяжелых и тяжелых инфекционных заболеваний, вызванных грам (+) и грам (–) микроорганизмами. Эртапенем устойчив к действию большинства β-лактамаз (пенициллиназы, цефалоспориназы и β-лактамазы расширенного спектра, за исключением металло-β-лактамаз). Выделяется в основном почками.

Суточные дозы и кратность приема карбапенемов

Суточные дозы и кратность приема карбапенемов представлены в табл. 3.

380 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Примечание:

У пациентов с нарушением функции почек дозы карбапенемов должны быть уменьшены в соответствии с инструкцией по применению.

Клинические показания к применению карбапенемов (одобренные FDA)

Перед применением рекомендуется провести бактериологическое исследование, с определением чувствительности к карбапенемам. При отсутствии таких данных, или невозможности бактериологического исследования эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и структуры чувствительности микроорганизмов.

Имипенем/циластатин

1.Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Serratia marcescens, бактериями родов Acinetobacter, Enterobacter, Klebsiella.

2.Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызван-

ные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Morganella morgani, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella.

3.Интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Clostridium, Eubacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.

4.Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter, Klebsiella , Serratia, Peptococcus, Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacteroides, включая B. fragilis.

5.Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Bacteroides, включая B. fragilis.

6.Костные и суставные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, родом Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa.

Частная терапевтическая фармакология 381

7.Инфекции органов малого таза у женщин, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, бактериями родов Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Bifidobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, Bacteroides.

8.Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (штаммами, продуцирующими пенициллиназу).

9.Полимикробные инфекции, вызванные S. pneumoniae (пневмония, септицемия), S. pyogenes (кожа и ее придатки) или штаммами S. aureus (не продуцирующими пенициллиназу).

NB! Имипенем не показан при менингите поскольку безопасность и эффективность имипенема при этом заболевании не установлена.

Меропенем

1.Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные только метици-

линчувствительными штаммами Staphylococcus aureus, а также вызванные возбудите-

лями Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis (за исключением ванкомицин-резистентных штаммов), Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis и родом Peptostreptococcus.

2.Интраабдоминальные инфекции: осложненный аппендицит и перитонит, вызванные группой зеленящих стрептококков, а также Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, B. thetaiotaomicron и родом Peptostreptococcus.

3.Бактериальный менингит (только начиная с 3-х месячного возраста), вызван-

ный Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis.

Дорипенем

Дорипенем должен использоваться только против бактерий с доказанной чувствительностью к нему, чтобы избежать развития антибиотикорезистентности к карбапенемам. Монотерапия дорипенемом показана при:

1.Осложненных интраабдоминальных инфекциях, вызванных Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus и Peptostreptococcus micros.

2.Осложненных инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii.

Эртапенем

1.Осложненные интраабдоминальные инфекции, вызванные Escherichia coli, Clostridium clostridioforme, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus species, Bacteroides

382 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, or Bacteroides uniformis.

2.Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, включая инфицированную диабетическую стопу без остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (только ме-

тицилинчувствительными штаммами), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Bacteroides fragilis, Peptostreptococcus, Porphyromonas asaccharolytica и Prevotella bivia.

3.Пневномия, вызванная Streptococcus pneumoniae (только штаммы, чувствительные к пенициллину), Haemophilus influenzae (только бета-лактамаз-отрицатель-

ные штаммы), или Moraxella catarrhalis.

4.Осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит,

вызванный Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.

5.Острые инфекции малого таза, включая послеродовой эндометрит, септический аборт и послеоперационные гинекологические инфекции, вызванные

Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Porphyromonas asaccharolytica, Peptostreptococcus, Prevotella bivia.

6.Профилактика инфекций после хирургического вмешательства на прямой

кишке.

Побочное действие карбапенемов

Побочное действие карбапенемов представлено в табл. 4 на примере Эртапенема.

Таблица 4

Побочное действие карбапенемов

Частная терапевтическая фармакология 383

Особо следует отметить нейротоксичность (высокую эпилептогенность) имипенема, что ограничивает его применение при бактериальных менингитах. Другие карбапенемы не имеют свойств нейротоксичности.

Противопоказания к применению карбапенемов

–Повышенная чувствительность к любому из компонентов всех карбапенемов.

–Аллергия на бета-лактамные антибиотики в анамнезе, поскольку возможна перекрестная аллергия вплоть до развития анафилактического шока.

–Имипенем/циластатин и эртапенем в виде растворов для в/м инъекций, изготовленных с использованием лидокаина гидрохлорида в качестве растворителя, противопоказаны к применению у пациентов с повышенной чувствительностью к местным амидным анестетикам, а также у больных с тяжелым шоком или нарушениями внутрисердечной проводимости.

–Имипенем/циластатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин./1,73 м2, за исключением случаев, когда назначено проведение гемодиализа.

–Меропенем, эртапенем противопоказан в возрасте до 3 месяцев.

–Дорипенем противопоказан в возрасте до 18 лет.

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами представлена в табл. 5