384 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

J01F. МАКРОЛИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

Макролидные антибиотики – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макролидного лактонного кольца.

Историческая справка

В 1949 г. первый представитель макролидного ряда антибиотиков – эритромицин был выделен из штамма актиномицеты Saccharopolyspora erythraea, также известного под названием Streptomyces erythraeus. Эритромицин был создан в 1953 г. с целью преодоления резистентности к пенициллину. В США эритромицин впервые поступил в продажу под названием Илозон. В 1981 г. группа ученых под руководством Нобелевского лауреата Роберта Вудворда впервые получила эритромицин А путем химического синтеза.

Все последующие после эритромицина макролидные антибиотики разрабатывались с целью преодоления недостатков, присущих эритромицину. Так, кларитромицин был синтезирован группой японских фармацевтов в 1970 г. для преодоления нестабильности эритромицина в кислой среде желудка.

Механизм действия макролидов

Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Классификации макролидов

АТС классификация

J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01F Макролиды

J01FA01 Эритромицин

J01FA02 Спирамицин

J01FA03 Мидекамицин

Частная терапевтическая фармакология 385

J01FA05 Олеандомицин J01FA06 Рокситромицин J01FA07 Джозамицин J01FA08 Тролеандомицин* J01FA09 Кларитромицин J01FA10 Азиромицин J01FA11 Миокамицин* J01FA12 Рокитамицин* J01FA13 Диритромицин* J01FA14 Флуритромицин* J01FA15 Телитромицин*

Примечание:

* – В Украине не зарегистрированы.

Другие классификационные критерии, применяемые к макролидам

Макролиды классифицируют по:

–По химической структуре (число атомов углерода в макролидном лактонном кольце и способ получения, табл. 1).

–По длительности действия (табл. 2).

–По поколениям макролиды подразделяются на I, II, III поколения и кетолиды (табл. 3).

Единственным представителем III поколения является азитромицин. Он также отнесен к подгруппе азалидов, так как в лактонное кольцо введен атом азота. В связи с тем, что в последние годы наблюдается антибиотикорезистентность некоторых возбудителей к макролидам, на основе 14-членного лактонного кольца были синтезиро-

386 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ваны макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа – так называемые кетолиды, которые не относят ни к одному из поколений макролидов и рассматривают отдельно.

Фармакокинетика

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток и создавать там высокие концентрации вещества. Наиболее высокие сывороточные концентрации макролидов наблюдаются у рокситромицина, самые низкие – у азитромицина. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании.

Степень связывания макролидов с белками плазмы крови варьирует: наибольшая степень связывания отмечается у рокситромицина (более 90 %), наименьшая – у спирамицина (менее 20 %).

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина. Почечная экскреция составляет 5–10 %. Период полувыведения препаратов колеблется от 1 часа (джозамицин, мидекамицин) до 55 ч. (азитромицин).

Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов. 14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало

Частная терапевтическая фармакология 387

влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий. Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин – против Helicobacter pylori, спирамицин – против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.

Основные фармакокинетические параметры макролидов представлены в табл. 4, а особенности фармакокинетики наиболее распространенных макролидов перечислены ниже.

Эритромицин

Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальмический барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ.

Рокситромицин

Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.

Кларитромицин

Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит – 14-гидрокси-кларитро- мицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны бОльшая кислотоустойчивость и биодоступность 50–55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость.

Азитромицин

Отличия от эритромицина: активен относительно Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1–3–5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5–7 дней после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.

Спирамицин

Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бетагемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макроли-

388 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

дам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30–40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится.

Джозамицин

Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицинчувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ.

Мидекамицин

Отличия от эритромицина: действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитические стрептококки группы А, резистентные к 14- и 15-членным макролидам; лучше всасывается в ЖКТ; создает высокие тканевые концентрации; лучше переносится.

Олеандомицин

При приеме внутрь обладает высокой степенью абсорбции, легко проникает в органы и биологические жидкости организма. Спектр активности охватывает в основном грамположительные аэробы. Не обладает кумулятивными свойствами.

Фармакодинамика

Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим и бактерицидным действиями, а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами.

1. Противомикробные эффекты

Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макро-

390 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

1. Модификация мишени действия

Модификация мишени действия происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами. Этот механизм характерен для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.

2. Эффлюкс или М–фенотип

Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15членным макролидам. В то же время, при М-фенотипе микроорганизмы сохраняют чувствительность к 16-членные макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептогра-

минам. Эффлюкс характерен для S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Enterococcus spp.

Показания и принципы использования макролидов в терапевтической практике

Согласно приказу МОЗ Украины № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія» пероральные макролиды являются препаратами выбора:

–у больных младше 65 лет с частотой обострения ХОЗЛ менее 4 раз в год при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ1 > 50 %;

–у больных негоспитальной пневмонией I группы в виде монотерапии (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин).

–у госпитализированных больных III группы, при условии отсутствия

нарушений всасывания в ЖКТ – макролид в комбинации с цефалоспорином II–III поколения.

Согласно этому же приказу парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим) являются препаратами выбора у больных негоспитальной пневмонией IV группы (с тяжелым течением) при отсутствии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa. С учетом фармакокинетических характеристик (однократное введение в течение суток) оптимальным является сочетание цефтриаксона и азитромицина. При наличии факторов риска инфицирования P. Aeruginosa в качестве альтернативной терапии назначаются парентеральные формы макролидов в комбинации с цефалоспоринами III–IV поколений (цефтазидим, цефоперазон, цефепим) и аминогликозидами.

Кроме лечения тяжелой внебольничной пневмонии, парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).

Частная терапевтическая фармакология 391

Помимо лечения ХОЗЛ и негоспитальной пневмонии существуют и другие показания к приему макролидов:

–инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит);

–урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.);

–венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;

–инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);

–некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);

–ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);

–эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;

–атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);

–кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;

–криптоспоридиоз;

–ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.

Суточные дозы и кратность приема макролидов

Фармакокинетика парентеральных макролидов практически не отличается от пероральных форм, вследствие чего инъекционные препараты следует применять как монотерапию по показаниям (тяжелая пневмония, инфекционные заболевания малого таза) или в тех случаях, когда использование пероральных антибиотиков по разным причинам невозможно.

Суточные дозы макролидов, зарегистрированных в Украине, и кратность их приема приведены представлены в табл. 5.

Побочное действие

Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Чаще всего побочное действие макролидров связано с применением эритромицина. Однако, несмотря на относительную безопасность макролидов, все представители этой группы, как и остальные группы антибиотиков, способны вызывать побочные реакции. Наиболее характерные побочные эффекты при применении макролидов представлены в табл. 6.

392 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Частная терапевтическая фармакология 393

Продолжение таблицы 5

394 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания к применению макролидов

–Гиперчувствительность немедленного типа в анамнезе на любой из макролидов.

–Беременность – мидекамицин, рокситромицин, азитромицин, кларитромицин, эритромицин.

–Детский возраст: до 2 месяцев – рокситромицин, до 6 месяцев – кларитромицин, до 14 лет – диритромицин, до 16 лет – азитромицин, так как их безопасность в этих возрастах не установлена.

–Грудное вскармливание – азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, эритромицин, рокситромицин.

Частная терапевтическая фармакология 395

–Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина – < 30 мл/мин.).

–Тяжелое нарушение функции печенки – азитромицин, эритромицин, рокситромицин, мидекамицин, кларитромицин.

–Аритмии или предрасположенности к аритмиям и удлинению интервала QT – азитромицин, эритромицин.

–Значительное снижение слуха – эритромицин.

–Наследственная недостаточность лактазы, галактоземия или синдром нарушения всасывания глюкозы и галактозы – кларитромицин.

Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами

Макролиды не рекомендуется смешивать в одном шприце с витаминами группы В, аскорбиновой кислотой, цефалотином, тетрациклином, левомицетином, гепарином, дифенином, поскольку образуется осадок.

Следует учитывать возможность ингибирования изофермента CYP3A4 азитромицином при совместном приеме с циклоспорином, терфенадином, алкалоидами спорыньи, цизапридом, пимозидом, хинидином, астемизолом и другими препаратами, метаболизм которых происходит с участием этого изофермента.

В табл. 7 представлены препараты, взаимодействующие с макролидами, и вызванные этим взаимодействием эффекты.

Таблица 7

Взаимодействие лекарственных средств различных групп с препаратами группы макролидов

396 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко