250 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

С01ВD. Антиаритмические препараты III класса

Историческая справка

Класс представлен, прежде всего, амиодароном. Амиодарон был синтезирован бельгийской компанией Labaz в 1961 г. и представлен как антиангинальный препарат. Через несколько лет на основании информации об удлинении амиодароном фазы реполяризации потенциала действия (ПДК), аргентинский терапевт М. Розенбаум начал применять его для лечения пациентов с суправентрикулярными и желудочковыми аритмиями с выраженным положительным эффектом. Амиодарон, как высокоэффективный антиаритмический препарат (ААП) без побочных эффектов, стал широко применяться в Европе, странах Южной Америки.

АТС классификация

С: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С01 Препараты для лечения заболеваний сердца

C01B Антиаритмические препараты I и III класса С01ВD Антиаритмические препараты III класса

С01ВD01 Амиодарон С01ВD02 Бретилий тозилат

Фармакокинетика

Амиодарон

Применяют внутрь и парентерально. Всасывается медленно (около 20–55 %), на 95–96 % связывается с белками плазмы, интенсивно накапливается в жировой ткани и органах с хорошим кровоснабжением (концентрация амиодарона в миокарде в 20 раз выше, чем в плазме, а в жировой ткани – в 300 раз выше, чем в плазме), что ведет к очень медленному достижению стабильной терапевтической концентрации и длительному выведению.

Накопление препарата длится 3–10 дней, однако полное антиаритмическое дей-

Частная терапевтическая фармакология 251

ствие наблюдается через 2–3 недели. Учитывая, что амиодарон в значительной степени накапливается в жировых тканях, нет связи между его концентрацией в плазме крови и антиаритмическим эффектом. Амиодарон биотрансформируется в печени с образованием активного метаболита дезэтиламиодарона, выводится с жѐлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме. При передозировке гемосорбция малоэффективна. Около 25 % препарата проникает в грудное молоко. Выведение препарата двухфазное: начальная фаза составляет 2–10 дней, конечная – 40– 55 дней, активный метаболит выводится в среднем 61 день.

Бретилий тозилат

Применяется внутрь и парентерально. При приеме внутрь не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность низкая. При в/м введении абсорбируется хорошо. Не метаболизируется в организме, выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения – около 4–17 ч. При передозировке возможно применение гемодиализа.

Фармакодинамика

ААП III класса удлиняют ПДК и рефрактерный период в предсердии, желудочках, пучке Гиса и волокнах Пуркинье путем блокирования калиевых каналов в фазу 2.

Амиодарон

Препарат вызывает выраженное уменьшение амплитуды ПДК и скорости спонтанной диастолической деполяризации пейсмекерных клеток, увеличивает длительность ПДК и рефрактерных периодов предсердий и желудочков, что приводит к уменьшению автоматизма синусового узла, замедлению атрио-вентрикулярного (АВ) проведения и уменьшению частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Имея свойства всех классов ААП, амиодарон имеет гораздо более широкий диапазон электрофизиологических эффектов, чем другие ААП III класса. В высоких дозах, кроме блокады калиевых каналов, он частично блокирует быстрые натриевые каналы (I класс), входящий кальциевый поток (IV класс). Неконкурентная блокада альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) и инактивация кальциевых каналов гладкомышечных клеток артерий обуславливает его антиангинальный эффект. Амиодарон уменьшает потребность миокарда в кислороде и способствует накоплению макроэргических фосфатов в кардиомиоцитах. Мембраностабилизирующей эффект амиодарона, присущий ААП I класса, при длительном применении становится менее выраженным. Амиодарон в результате гомогенного продления ПДК в левом и правом желудочках уменьшает дисперсию рефрактерности и снижает риск внезапной смерти от фибрилляции желудочков, в том числе и в острую стадию инфаркта миокарда.

Амиодарон, который является аналогом тиреоидных гормонов (содержит 37 % йода в молекуле, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток), тормозит синтез тироксина, а также его превращение в активный трийодтиронин и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Все это ос-

252 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

лабляет стимулирующее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев нехватка трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и тиреотоксикозу.

При парентеральном введении возможен отрицательный инотропный эффект. При пероральном приеме амиодарон практически не влияет на центральную гемодинамику и сократительную способность миокарда, хотя вследствие развившейся брадикардии и снижения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) возможно увеличение минутного объема.

Бретилий тозилат

Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПДК кардиомиоцитов (прежде всего в желудочках). Антиадренергические эффекты препарата связаны с уменьшением выделения норадреналина из пресинаптических нервных окончаний и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы.

Показания и принципы использования

Амиодарон

Учитывая, что амиодарон продлевает рефрактерный период предсердий и желудочков, его применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях. Доказана его высокая эффективность для фармакологической кардиоверсии при фибрилляции предсердий (ФП). Он является препаратом выбора для пациентов с артериальной гипертензией, выраженной гипертрофией левого желудочка, хронической сердечной недостаточностью и ФП длительностью более 7 суток. Рекомендуемые дозы амирдарона с доказанной эффективностью при фармакологической кардиоверсии у пациентов с ФП представлены в табл. 2.

Таблица 2

Рекомендованные дозы амиодарона при фармакологической кардиоверсии

Типичными дозами амиодарона для поддержания синусового ритма у пациентов с ФП является 100–400 мг/сутки. Его также назначают для контроля ЧСС при постоянной ФП, когда другие препараты неэффективны или противопоказаны. В этом

Частная терапевтическая фармакология 253

случае амиодарон назначают внутрь по следующей схеме: 800 мг/сутки в течение 1 недели, 600 мг мг/сутки в течение 1 недели, 400 мг/сутки в течение 4–6 недель, поддерживающая доза − 200 мг/сутки. Его назначают также для контроля ЧСС. В ургентной ситуации пациентам с сердечной недостаточностью в/в в дозе 150 мг в течение 10 мин. поддерживающая доза составляет 0,5–1,0 мг/мин.

При злокачественных желудочковых нарушениях ритма у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка амиодарон является препаратом выбора. Доза амиодарона в период насыщения составляет 600–1200 мг/сут., в дальнейшем ее снижают до минимальной эффективной. У пациентов с обратной стойкой желудочковой тахикардией или в случае фибрилляции желудочков предпочтение отдают в/в введению амиодарона (5 мг/кг в течение первого часа, затем 900–1200 мг в течение 24 ч.).

Амиодарон входит в алгоритмы сердечно-легочной реанимации при фибрилляции желудочков и является единственным ААП, рекомендуемым для использования при рефрактерности до трех повторных процедур дефибриляции. Стартовой дозой является 300 мг амиодарона, разведенные в 20 мл 5 % раствора глюкозы, вводимых в/в болюсно. Дополнительно рекомендуют обеспечить инфузию амиодарона 1 мг/минуту в течение 6 ч., а затем со скоростью 0,5 мг/мин. Возможно дополнительное введение 150 мг амиодарона до достижения максимальной дозы – 2 г.

Амиодарон применяют также как эффективное средство для профилактики и лечения пароксизмальных аритмий при синдроме преждевременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Клерка-Леви-Кристеско).

Благодаря его антиангинальной активности и отсутствия существенного негативного инотропного действия, амиодарон широко используют при лечении ишемической болезни сердца (ИБС), при сопутствующих нарушениях сердечного ритма и хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Важным показанием к применению амиодарона является профилактика желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти. По результатам 15 рандомизированих исследований (AVID, ATMA EMIAT, GEMICA, CHF-STAT и др.) в которых изучалось влияние амиодарона на риск внезапной смерти у больных с дисфункцией левого желудочка у пациентов после инфаркта миокарда, а также после реанимации в связи с остановкой сердца, оказалось, что при длительной терапии амиодароном общая смертность снижалась на 19 % (p < 0,01 %), сердечная смертность − на 23 % (p < 0,001 %), внезапная смертность − на 30 % (p < 0,001).

Бретилий тозилат

Бретилий тозилат в настоящее время не находит широкого применения из-за относительно высокой частоты побочных эффектов (чаще всего − выраженное снижение артериального давления). В основном препарат применяют при опасных для жизни желудочковых аритмиях, для премедикации перед дефибриляцией или при неэффективности других ААП.

254 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочное действие

Амиодарон

При длительном лечении амиодароном побочные эффекты связаны с накоплением препарата в различных органах и тканях или с постепенным формированием местных аутоиммунных реакций. Его основными побочными эффектами являются:

–фиброз легких или интерстициальный пневмонит/альвеолит;

–фотосенсибилизация, изменение цвета кожи (возможно серо-голубое окрашивание);

–нарушение функции щитовидной железы (клинические наблюдения свидетельствуют, что гипертиреоз и гипотиреоз развиваются у больных с нарушением функции щитовидной железы, поэтому таким больным назначать амиодарон не следует;

–микроотложения в роговице (выявляются при офтальмоскопии в боковом свете щелевой лампы), возможно нарушение зрения;

–гепатотоксическое действие;

–нейротоксическое действие;

–эмбриотоксичнисть.

В остром лекарственном тесте препараты III класса могут вызвать угнетение автоматизма синусового узла и АВ-проводимости вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала QT возможно развитие тяжелых аритмогенных реакций (пароксизмы пируэтной желудочковой тахикардии). Аритмогенное действие (при лечении препаратом в низких дозах) встречается крайне редко (менее 1 %) и значительно реже, чем при лечении хинидином, прокаинамидом, энкаинидом, флекаинидом, пропафеноном или соталолом. Амиодарон имеет незначительный отрицательный инотропный эффект, который выражен меньше, чем у вышеперечисленных средств. При использовании низких доз амиодарона (до 200 мг/сут.) общая частота побочных эффектов составляет в среднем 17–52 %. В 1–15 % случаев амиодарон приходится отменять из-за побочных эффектов.

Противопоказания

Общими противопоказаниями к назначению ААП III класса являются: ХСН IIБIII стадии, кардиогенный шок, коллапс, АВ-блокада II-III степени, аритмии, связанные с интоксикацией сердечными гликозидами, синдром слабости синусового узла, беременность, лактация.

Назначение амиодарона при удлиненном интервале QТ может привести к развитию угрожающих жизни тахиаритмий. Непредсказуемость изменения функции щитовидной железы при приеме амиодарона ограничивает его применение у больных с клинически значимой патологией щитовидной железы.

Частная терапевтическая фармакология 255

Взаимодействие ААП III класса с другими лекарственными средствами

Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократительной способности миокарда.

Из-за высокой способности амиодарона связываться с белками крови, он может значительно повышать концентрацию сердечных гликозидов и некоторых ААП в плазме крови, поэтому назначать его больным, принимающим сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью.

Амиодарон влияет на активность цитохромов печени и способен изменять фармакологические свойства статинов, их биодоступность и продолжительность действия, что надо учитывать при одновременном назначении этих препаратов.