Частная терапевтическая фармакология 451

R03В. ДРУГИЕ ПРОТИВОАСМАТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ИНГАЛЯЦИОННОГО ПРИМЕНЕНИЯ

R03BВ. Антихолинергические препараты

Антихолинергические препараты (холинолитики, холиноблокаторы) – класс лекарственных средств, механизм действия которых основан на блокировании холинорецепторов.

Историческая справка

Атропин и атропиноподобные препараты ранее широко использовались для устранения бронхоспазма, в первую очередь у пациентов с бронхиальной астмой. Однако они обладали большим количеством нежелательных эффектов, что ограничивало их применение. В 1960-х годах антихолинергические препараты были вытеснены более эффективными и безопасными симпатомиметиками. Новые уточненные данные о роли парасимпатической нервной системы в развитии бронхообструктивного синдрома и разработка современных антихолинергических препаратов, не обладающих системными эффектами атропина, положили начало новой эры в использовании данной группы препаратов в пульмонологии. С 1999 г. холиноблокаторы включены в национальные стандарты лечения бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Инновационный препарат этой группы тиотропиум бромид стал прорывом в терапии ХОЗЛ. Препарат характеризуется пролонгированным действием до 24 ч., достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений.

Классификации антихолинергических препаратов

АТС классификация

R: СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА РЕСПИРАТОРНУЮ СИСТЕМУ R03 Противоастматические препараты

R03В Другие противоасматические препараты для ингаляционного применения

R03B В Антихолинергические средства

R03B B01 Ипратропий бромид

Клиническая классификация

В клинической практике антихолинергические препараты разделены на группы в зависимости от преимущественного влияния на рецепторы и селективности:

–В зависимости от влияния на рецепторы:

М-холиноблокаторы (М1, М2, М3): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин, ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.;

452Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы и курареподобные вещества): бензогексоний, пентамин, арфонад, гигроний, тубокурарин, дитилин и др.

–По селективности действия:

неселективные (центральные): атропин, гоматропин, скополамин, платифиллин, метадин, пирензепин и др.;

селективные (периферические): ипратромий бромид, тиотропий бромид и др.

Вданном разделе будут рассмотрены М-холиноблокаторы, применяющиеся в пульмонологической практике.

Фармакокинетика

М-холиноблокаторы принимаются ингаляционно, перорально или вводятся парентерально. Фармакокинетика зависит от пути введения.

Все М-холиноблокаторы характеризуются крайне низкой абсорбцией. Выводятся через кишечник. Плохо растворяются в жирах и слабо проникают через биологические мембраны. Всосавшаяся небольшая часть метаболизируется в неактивные или слабо активные антихолинергические метаболиты, которые выводятся почками.

При ингаляционном пути введения биодоступность ипратропиума бромида составляет не более 10 %, а остальное оседает в глотке или полости рта и проглатывается; при назначении внутрь биодоступность составляет 5–10 %, при парентеральном введении – 90 %. T1/2 при назначении внутрь – 3–4 ч. Бронходилатирующий эффект развивается через 5–15 мин., достигает максимума через 1–2 ч. и продолжается до 6 ч. (иногда до 8 ч.).

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропиума бромида составляет 19,5 %. Cmax после ингаляции порошка в дозе 18 мкг достигается через 5 мин. Связывание с белками плазмы 72 %. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. После ингаляции терминальное T1/2 составляет 5–6 дней. Бронходилатирующий эффект развивается через 30 мин. и продолжается до 24 ч., что связано с медленной диссоциацией от М3-рецепторов.

Фармакодинамика

Блокируют М3-холинорецепторы гладкой мускулатуры трахеобронхиального дерева (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и подавляют рефлекторную бронхоконстрикцию, связанную с влиянием n.vagus; уменьшают секрецию желез слизистой оболочки полости носа и бронхиальных желез. Являются конкурентным антагонистом ацетилхолина на рецепторах постсинаптических мембран гладкой мускулатуры бронхов и слизистых желез.

Другие эффекты М-холиноблокаторов:

–расширение зрачка (мидриаз), повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации;

Частная терапевтическая фармакология 453

–подавление секреторной активности желез внешней секреции: слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных. Проявляется сухостью в полости рта и затруднением глотания, сухостью кожи, снижением секреции желудочного сока, уменьшением образования бронхиальной слизи; снижение потоотделения может привести к повышению температуры тела;

–тахикардия как результат ослабления вагусных влияний на сердце и преобладания симпатической импульсации;

–расслабление гладкой мускулатуры внутренних органов (спазмолитическое действие).

–действие на центральную нервную систему у препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (возбуждающее действие атропина, при передозировке – беспокойство, двигательное и речевое возбуждение, психоз. Угнетение центральной нервной системы и вестибулярные расстройства при приеме скопаламина).

Показания и принципы использования в терапевтической клинике

Основные показания:

–ХОЗЛ;

–бронхиальная астма (БА);

–бронхообструктивный синдром другого генеза, в том числе и при хирургических операциях;

–пробы на обратимость бронхообструкции;

–подготовка дыхательных путей перед введением других лекарственных препаратов в аэрозолях (антибиотиков, муколитических препаратов, ГКС и др.);

–применение антихолинергических средств при заболеваниях других органов и систем:

кардиология – синусовая брадикардия, обусловленная влиянием n.vagus, брадиаритмия, СА-блокада, АВ-блокада II ст., мерцательная аритмия (брадисистолическая форма);

анестезиология – подготовка перед наркозом; для снижения секреции слюнных желез, предупреждения ларингоспазма, тошноты и других побочных эффектов, связанных с возбуждением блуждающего нерва;

офтальмология – для исследования глазного дна;

отравления М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами

(высокие дозы атропина).

М-холиноблокаторы широко используются в пульмонологии. Ингаляционные М-холиноблокаторы включены в международные и национальные протоколы по оказанию медицинской помощи пациентам с ХОЗЛ и бронхиальной астмой. Предпочтение отдается ингаляционным формам лекарственных средств. При этом более эффек-

454 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

тивными считаются пролонгированные и комбинированные препараты. К М-холино- литикам не возникает тахифилаксии при повторном применении. При применении в рекомендованных дозах отсутствует кардиотоксическое действие, что позволяет их использовать у пациентов с сочетанной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы.

М-холиноблокаторы являются препаратами первой линии в качестве средств базисной терапии заболевания.у пациентов с ХОЗЛ. Чувствительность М-холинорецеп- торов бронхов не уменьшается с возрастом, что позволяет эффективно применять холинолитики у больных ХОЗЛ пожилого и старческого возраста. Назначаются в качестве бронходилатирующей терапии со II стадии заболевания.

При ХОЗЛ легкой степени тяжести М-холиноблокаторы назначают преимущественно в период ухудшения состояния (длительность применения должна быть менее 3 недель), на более поздних стадиях ХОЗЛ – постоянно.

Даже короткие курсы М-холинолитиков улучшают показатели функции внешнего дыхания (ФВД), но доказано, что длительное применение имеет особые преимущества. Длительное применение ипратропиума бромиду в сравнении с длительным применением бета-2-агонистов короткого действия приводит к статистически значимому увеличению исходных показателей ФВД, увеличению постбронходилатационного ответа, а также улучшению насыщения кислородом артериальной крови (SaO2) при ХОЗЛ средней тяжести.

Ипратропиум бромид обычно применяется в формке дозированных аэрозолей, рекомендуемая доза: 1–2 ингаляции 3–4 раза в день.

Для длительной базисной терапии ХОЗЛ вне периода обострения предпочтение отдается пролонгированному препарату тиотропиуму бромиду однократно. По результатам многоцентровых рандомизированных исследований применение тиотропиума бромида у пациентов с ХОЗЛ различной степени тяжести достоверно уменьшает выраженность одышки и частоту обострений по сравнению с базовой терапией, включающей применение бета-2-агонистов короткого действия, метилксантинов и ингаляционных кортикостероидов, с сальметеролом и ипратропиумом бромидом. Препарат уменьшает клинические симптомы, повышает толерантность к физическим нагрузкам, замедляет прогрессирование заболевания, уменьшает число обострений ХОЗЛ, увеличивает период до момента первого обострения по сравнению с плацебо, уменьшает число случаев госпитализации, связанной с обострением ХОЗЛ и увеличивает время до момента первой госпитализации и улучшает качество жизни пациентов. Возможно добавление М-холиноблокаторов короткого действия к исходной терапии препаратами длительного действия при обострении заболевания или повышения его тяжести (однако более эффективно комбинирование с другими группами бронхолитиков, в первую очередь, с бета-2- агонистами).

Частная терапевтическая фармакология 455

У пациентов с бронхиальной астмой М-холиноблокаторы являются препаратами второй линии, что обусловлено их более поздним началом действия. Учитывая достаточно медленное начало действия, их применение в качестве препаратов для купирования симптомов, не оправдано. Также применяются в случаях толерантности к бета- 2-агонистам.

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Дозировки основных форм М-холиноблокаторов представлены в табл. 1.

Таблица 1

Суточные дозы и кратность приема ингаляционных форм М-холиноблокаторов

Побочное действие

Наиболее важные побочные эффекты:

–Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.

–Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, воз-

можно развитие бронхоспазма.

–Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, суправентрикуляр-

ная тахикардия, мерцательная аритмия, сердцебиение, встречаются редко и носят обратимый характер.

–Другие: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Противопоказания

–Повышенная чувствительность к атропину и его производным;

–Повышенная чувствительность к ипратропиуму бромиду или к другим компонентам препарата;

–Беременность (I триместр).

–С осторожностью – закрытоугольная глаукома, обструкция мочевыводящих путей, гиперплазия предстательной железы; грудное вскармливание, детский возраст. Необходимо тщательное наблюдение за больными с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, получающих препарат в комбинации с другими препаратами, эксретирующихся, в основном, почками.

456 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Взаимодействие М-холинолитиков с другими лекарственными средствами

М-холинолитики совместимы с большинством препаратов, используемых в пульмонологической практике.

Потенцируют бронхолитический эффект бета-адреномиметиков и производных ксантина. Усиливают холинолитическое действие других препаратов.

Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AК Адренергические средства в комбинации с другими противоастматическими препаратами

R03AК03 Фенотерол и другие противоастматические средства R03AК04 Сальбутамол и другие противоастматические средства

Комбинированное применение М-холиноблокаторов с симпатомиметиками в одной лекарственной форме демонстрирует более эффективное бронходилатирующее действие, чем раздельное применение каждого из препаратов при снижении риска развития побочных реакций.