266 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

С03. МОЧЕГОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Историческая справка

Еще в XVI веке стало известно, что органические соединения ртути обладают мочегонными свойствами, но у больных как мочегонные препараты (диуретики) их стали применять с 1920 г. в Вене. У больных сифилисом ртутное соединение мербафен (Новасурол) увеличивал количество выделяемого мочи. Препарат оказался слабым противосифилитическ, но эффективным, хотя и токсичным, мочегонным средством у больных с отеками. Вскоре он был заменен на мерсалил (меркузал), который в настоящее время не применяется.

Следующий этап в создании диуретиков основывался на результатах наблюдения развития ацидоза у больных, получавших сульфаниламиды, что не характерно для современных сульфаниламидных средств. Как выяснилось, ацидоз был обусловлен ингибированием фермента карбоангидразы в почках. Дальнейшие исследования привели к созданию в 1951 г. мощного ингибитора карбоангидразы ацетазоламида. В 1957 г. в процессе исследования препаратов, химически близких к ацетазоламида был получен хлортиазид, слабо ингибировавший карбоангидразу, поэтому его мочегонный эффект не мог быть объяснен этим свойством. Как ацетазоламид, так и тиазиды по структуре близки к сульфаниламидам Модификация их структуры привела к созданию более эффективных диуретиков, таких как фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, а также калийсберегающих диуретиков, таких как триамтерен и амилорид, др.

Классификация мочегонных препаратов

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С03 Мочегонные препараты

С03А Мочегонные препараты с умеренно выраженной активностью, группа тиазидов

С03АА Простые тиазидные диуретики С03АА03 Гидрохлоротиазид

С03В Нетиазидные диуретики с умеренно выраженной активностью

С03ВА Сульфамиды, простые препараты С03ВА03 Клопамид С03ВА04 Хлорталидона С03ВА11 Индапамид

С03ВX Другие нетиазидные диуретики с умеренно выраженным эффектом С03ВХ10** Растительные препараты с эффектом диуретиков

С03С Высокоактивные диуретики

С03СА Простые препараты сульфамидов С03СА01 Фуросемид

C03D Калийсберегающие диуретики

C03DА Антагонисты альдостерона

C03DA01 Спиронолактон

Классификация в зависимости от места действия в нефроне

В клинической практике распространена классификация диуретиков в зависи-

мости от места их действия в нефроне:

–на проксимальную часть извитого канальца:

ингибиторы карбоангидразы (ацеталозамид);

осмотические диуретики (маннит, мочевина).

–на восходящий отдел петли Генле – «петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и др.);

–на дистальную часть извитого канальца – тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлортиазид, хлорталидона, индапамид и др.);

–в целом в области собирательных трубочек и дистальных канальцев (калийсберегающие диуретики);

–на клубочек (аминофилин, теобромин).

Классификация в зависимости от натрийуретического эффекта

Диуретики разделяют на группы также в зависимости от натрийуретического эффекта, выражаемого в процентах выделяемого натрия от общего количества натрия, профильтровавшегося в почечных клубочках:

–Сильнодействующие органические соединения ртути (мерсалил, в настоящее время не применяется в клинической практике):

производные сульфамонлантраниловой кислоты (фуросемид, буметанид);

производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон).

–С умеренно выраженным натрийуретическим эффектом (вызывающие экскрецию 5–10 % натрия, профильтрувався):

производные бензотиадиазина (тиазиды и гидротиазиды);

гетероциклические соединения, похожие по механизму канальцевой действия с тиазидными диуретиками (хлорталидон, клопамид, индапамид).

–Слабодействующие (вызывающие экскрецию менее 5 % профильтровавшегося натрия):

калийсберегающие;

ингибиторы карбоангидразы;

осмотические диуретики.

268 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические показатели диуретиков представлены в табл. 1.

Примечание:

Т1/2 – период полужизни в плазме крови; в скобках – иные значения Т1/2, если они резко отличаются от приведенных.

Петлевые диуретики почти полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта, хотя индивидуальные показатели абсорбции могут варьировать в широких пределах. Относительно быстро метаболизируются в печени.

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточный липофильности и умеренно выраженной связи с белками хорошо проникают в органы и ткани. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного лекарственного средства выводится почками.

Ингибиторы карбоангидразы практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта. В плазме крови в 95 % связываются с белком. Не метаболизируются в организме и полностью выводятся почками в неизмененном виде.

Калийсберегающие диуретики имеют вариабельную всасываемость. Триамтерен в 56 % связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерена сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечных канальцев. Амилорид слабо связывается с белками

Частная терапевтическая фармакология 269

плазмы, не метаболизируется в организме и выделяется в проксимальный отдел канальцев почек в неизменном виде.

Производные альдостерона медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта и уже при первом прохождении через печень подвергаются выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактона с белками плазмы превышает 90 %. Имеет короткий период полувыведения (1,6 ч.), однако период полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10–16 ч., что продлевает биологический эффект спиронолактона.

Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс диуретиков и могут повышать их токсичность.

Фармакодинамика

Фармакодинамическими эффектами диуретиков являются гипотензивный, антиангинальный, антиатерогенный, дегидратационный и другие.

Гипотензивный эффект диуретиков связывают с влиянием на один из патогенетических механизмов развития артериальной гипертензии – задержку натрия в организме. Обсуждаются два возможных основные механизма гипотензивного действия: уменьшение содержания натрия и, следовательно, объема жидкости в организме

идействие на сосуды независимо от натрийуреза. Таким образом, антигипертензивный эффект может быть обусловлен в начальный период уменьшением объема жидкости в организме (первые 3–4 недели лечения), а в последующий период (после 6– 8-й недель) – длительно поддерживаемым снижением реакции сосудов на симпатическую нервную стимуляцию (периферическая вазодилатация), которая может носить компенсаторный характер в ответ на небольшое, но длительное уменьшение объема плазмы крови.

Снижение артериального давления достигается как за счет истощения запасов хлорида натрия, так и за счет сосудистых эффектов, не связанных с количеством натриуреза.

Антиангинальный эффект диуретиков обусловлен снижением уровня внутри-

клеточного кальция, с сохранением содержания магния, уменьшением ригидности сосудистой стенки и содействии эффективной релаксации кардиомиоцитов в диастолу. При этом увеличивается синтез простациклинов, уменьшается агрегация тромбоцитов

ивыброс тромбоксана А2, суммарно оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения нагрузки на левый желудочек. Диуретики улучшают микроциркуляцию в почках, устраняют микроальбуминурию, которая является маркером генерализованного поражения сосудов и предиктором сердечно-сосудистых и почечных осложнений.

270 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Антиатерогенный эффект диуретиков (индапамид) обусловлен снижением уровня атерогенного холестерина низкой плотности и триглицеридов, с одновременным увеличением концентрации липопротеидов высокой плотности.

Дегидратационный эффект диуретиков (маннит, мочевина) обусловлен по-

вышением осмотического давления в канальцах и препятствованием реабсорбции воды. Они фильтруются почками без последующей канальцевой реабсорбции, что приводит к удержанию воды в канальцах и увеличению объема мочи. Одновременно значительно возрастает натрийурез без существенного увеличения калийуреза. Вызывают повышение объема циркулирующей жидкости (в связи с ростом осмотического давления в сосудистом русле), уменьшение внутричерепного и внутриглазного давления. Угнетение карбоангидразы приводит к понижению внутриглазного давления, торможению чрезмерных пароксизмальных разрядов нейронов и противоэпилептической активности.

Противоэпилептический эффект (ацетозоламид) обусловлен выборочным подавлением карбоангидразы (фермента, катализирующего обратную реакцию гидратации диоксида углерода и последующую диссоциацию угольной кислоты).

Кардиопротективный эффект

По данным исследования LIVE (Left ventricular hypertrophy: Indapamide Versus Enalapril) на фоне длительного лечения индапамидом 1,5 мг/сут. наблюдалось достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка по сравнению с терапией эналаприлом (20 мг/сут.).

По данным большинства экспериментальных и клинических исследований диуретики не имеют существенной нефропротективнои действия. Напротив, монотерапия ними может ускорять снижение функции почек, несмотря на наличие антигипертензивного эффекта. Однако по результатам досрочно остановленного исследо-

вания HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) у пациентов пожилого возраста индапамид оказывал нефропротективное действие.

Диуретики оказывают бронхолитический и спазмолитический эффекты

(аминофиллин и теобромин) за счет расслабления гладкой мускулатуры бронхов, периферических артерий, гладких мышц желудочно-кишечного тракта, желчевыводящих путей. Они также повышают сократимость скелетных мышц (в т. ч. дыхательных).

Показания и принципы использования

Основными показаниями к клиническому использованию диуретиков являются:

–артериальная гипертензия (АГ): изолированная систолическая АГ у лиц пожилого возраста;

Частная терапевтическая фармакология 271

–отечный синдром, вызванный задержкой Na: хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хроническая почечная недостаточность (ХПН), нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени;

–остеопороз, гиперкальцийурия (тиазиды);

–открытоугольная глаукома, вторичная глаукома, предоперационное снижения внутриглазного давления (ингибиторы карбоангидразы);

–псевдогиперальдостеронизм – синдром Лиддля (калийсберегающие диуретики);

–первичный и вторичный гиперальдостеронизм (спиронолактон);

–гиперурикемия (спиронолактон).

Согласно рекомендациям Украинской Ассоциации кардиологов по профилактике и лечению АГ (2008 г.) тиазиды и тиазидоподобные диуретики являются препаратами выбора в качестве монотерапии. Они в низких дозах оказывают достаточный антигипертензивный эффект у 25–68 % больных с мягкой и умеренной АГ. Выраженность эффекта в значительной степени зависит от пола, возраста и расы больных. Они более эффективны у женщин, чем мужчин, у лиц пожилого возраста, чем более молодых. Тиазидные и тиазидоподобные диуретины способны вызвать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Они также достоверно уменьшают риск развития мозгового инсульта.

Тиазиды назначаются в малых дозах (например, гидрохлортиазид – 12,5 мг/сут. ежедневно, индапамид-ретард – 1,5 или 0, 625 мг). Увеличение дозы повышает риск возникновения побочных эффектов. Для предупреждения потери калия рекомендуется комбинировать с калийсберегающими препаратами или с антагонистами альдостерона, если только диуретики назначаются в малых дозах или в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Петлевые диуретики применяются для лечения АГ при наличии почечной недостаточности, с повышением уровня креатинина крови до 220 мкмоль/л и выше, а также у больных ХСН, когда тиазиды не являются эффективными.

Согласно рекомендациям Украинской Ассоциации кардиологов по диагностике, лечению и профилактике ХСН у взрослых (2009 г.) диуретики необходимо комбинировать с ингибиторами АПФ. Пациенты с III-IV ФК по NYHA, как правило, требуют терапии петлевыми диуретиками. Гидрохлортиазид можно применять в комбинации с петлевыми диуретиками при рефрактерном отечном синдроме.

Различают активную и поддерживающую фазы терапии диуретиками. Активное лечение пациентов на ХСН при гиперволемии, как правило, начинают с умеренных доз петлевых диуретиков внутрь (фуросемид 20–40 мг торасемид 5–10 мг), которые при необходимости постепенно увеличивают. Поддерживающая фаза терапии подразумевает регулярный прием диуретиков (при необходимости их комбинаций) в режиме, который обеспечивает поддержку еуволемического состояния (основной критерий – стабильный вес). В настоящее время в лечении ХСН предпочтение отдается

272 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

антагонистам альдостерона, поскольку они уменьшают риск госпитализации в связи с декомпенсацией кровообращения. Начальная доза спиронолактона составляет 25 мг, если в течение месяца уровень калия плазмы остается меньше 5,0 ммоль/л и не ухудшается функция почек, дозу препарата повышают до максимальных поддерживающих – 50 мг спиронолактона. В течение первых 3 месяцев приема антагонистов альдостерона уровень калия плазмы и креатинина контролируют ежемесячно, затем – 1 раз в 6 месяцев.

Суточные дозы и кратность приема диуретиков представлены в табл. 2.

Таблица 2

Суточные дозы и кратность приема диуретиков

Побочное действие

Большая часть тяжелых побочных эффектов диуретиков связана с изменениями электролитного и водного баланса, смещением рН мочи в щелочную сторону и развитием метаболического ацидоза. К таким побочным эффектам относятся:

Электролитные:

–Истощение запасов внеклеточной жидкости.

–Артериальная гипотензия.

–Гипокалиемия (тиазиды), гиперкалиемия (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики).

–Гипонатриемия.

–Гипохлоремия.

–Метаболический алкалоз.

–Гипомагниемия, гипокальциемию.

–Гиперурикемия.

274 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

кинетические взаимодействия со многими препаратами.

Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов и диуретиков, выводящих калий и ГКС; повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови; снижают эффекты пероральных гиполипидемических средств. Действие диуретиков может снижаться при одновременном применении с индометацином и другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагри-

ческих средств, препаратов сульфонилмочевины, инсулина. Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие лекарственные средства, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность терапии диуретиками, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усиливать гипокалиемический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Ингибиторы карбоангидразы вступают во взаимодействие с препаратами лития, что приводит к снижению эффекта диуретиков.

Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение лекарственных средств с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.