B01AD. Ферменты

202 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

B01AD01 Стрептокиназа B01AD02 Альтеплаза B01AD04 Урокиназа B01AD11 Тенектеплаза В01А005 Фибринолизин

Классификация антитромботических ферментов в зависимости от механизма действия

–Прямого действия:

фибринолизин.

–Непрямого действия:

стрептокиназа;

урокиназа.

Классификация антитромботических ферментов по поколениям

–ферменты I поколения – фибриннеспецифические (фибринолиз и фибриногенолиз).

–ферменты II поколения – фибринспецифические (обладающие высокой троп-

ностью к фибрину тромба и вызывающие только фибринолиз).

К I поколению относятся стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза, стрептодеказа) – продукт жизнедеятельности бета-гемолитического стрептококка и урокиназы, получаемый из мочи.

Ко II поколению относятся:

ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активированный комплекс (1:1) (АПСАК, анистреплаза), представляющий собой стрептокиназу, окруженную на человеческом плазминогене, который в свою очередь служит проводником к фибрину тромба;

альтеплаза – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (РТАП, получают из культуры клеток меланомы человека);

проурокиназа (образуется в почках).

Фармакокинетика

Стрептокиназа

Максимальный фибринолитический эффект наблюдается через 45 мин. Т1/2 составляет 23 мин. После окончания инфузии эффект сохраняется в течение нескольких часов, удлинение тромбинового времени сохраняется до 24 ч. вследствие одновременного снижения фибриногена и увеличения числа циркулирующих продуктов деградации фибрина и фибриногена. Стрептокиназа активирует не только тканевой фибринолиз (действие направлено на растворение тромба), но и системный фибринолиз (расщепление фибриногена крови), в связи с этим может развиться кровотечение (вследствие гипофибриногенемии). Наиболее эффективна при свежих сгустках фиб-

Частная терапевтическая фармакология 203

рина (до ретракции). При интракоронароном введении тромболизис наступает через 1 ч. Стептокиназа биотрансформируется в печени путем гидролиза; выводится в небольшом количестве почками. При заболеваниях печени клиренс замедленный, почечная недостаточность не влияет на клиренс.

Альтеплаза

Препарат быстро выводится из кровеносного русла и метаболизируется печенью (клиренс из плазмы крови 550–680 мл/мин.). Соответствующий период полувыведения составляет 4–5 мин. (через 20 мин. менее 10 % начальной концентрации препарата остается в плазме крови). Содержание остаточного количества вещества в глубоких тканевых структурах составляет 40-минутный период полувыведения препарата.

Урокиназа

Препарат метаболизируется в печени. Неактивные продукты деградации выводятся с желчью и мочой. T1/2 урокиназы – около 10–20 мин. Клиническое время действия зависит от продолжительности воздействия активированного плазмина. Снижение уровня плазминогена и фибриногена, а также повышение содержания продуктов распада фибрина и фибриногена, вызванное введением урокиназы, сохраняется в течение 12–24 ч. после окончания инфузии.

Тенектеплаза

Препарат выводится из крови после связывания со специфическими рецепторами печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньше, что обеспечивает самый длительный период полувыведения. После однократного в/в болюсного введения пациентам с ОИМ отмечают двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Клиренс не зависит от дозы (в пределах терапевтических доз). Первичный период полувыведения составляет 24 ± 5,5 мин. Терминальный период полувыведения составляет 129 ± 87 мин., клиренс из плазмы крови – 119 ± 49 мл/мин. При повышенной массе тела наблюдается умеренное увеличение показателя клиренса плазмы, с увеличением возраста отмечается уменьшение этого показателя. У женщин показатели клиренса плазмы обычно ниже, чем у мужчин, что может объясняться низкой массой тела у женщин.

Фармакокинетика фибринолизина не изучалась.

Сравнительная характеристика наиболее распространенных антитромботических ферментов представлена в табл. 1.

204 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Фармакодинамика

Результирующим действием препаратов I поколения является фибринолиз и фибриногенолиз, что приводит к повышенной кровоточивости.

Особенностью ферментов II поколения является высокая тромбофибриноспецифичность Если все фибринолитики расположить в ряду снижения тромбоспецифичности, он будет следующим: ТАП > проурокиназа > АПСАК > стрептокиназа > урокиназы. Системное действие (фибриногемолиз) практически отсутствует. Механизм действия препаратов прямой (сразу взаимодействуют с плазминогеном) и по эффективности они превосходит фибринолитики I поколения: реперфузия наблюдается в среднем в 75–80 % против 40–50 % для препаратов I поколения.

Стрептокиназа

Препарат имеет фибринолитическую активность, что обусловлено способностью взаимодействовать с плазминогеном крови. Комплекс стрептокиназы с плазминогеном способен вызывать лизис фибрина в сгустках крови, инактивировать фибриноген, а также факторы V и VII свертывания крови, также растворять тромбы, действуя как на их поверхности, так и изнутри.

Стрептокиназа - это стрептококковый белок с антигенными свойствами, поэтому возможна ее нейтрализация в организме соответствующими антителами.

При в/в инфузии снижает артериальное давление (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) с последующим уменьшением минутного объема крови (МОК), у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ). Уменьшает число тромботических осложнений при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (ССС) и смертельных исходов от тромбоэмболии легочной артерии.

Альтеплаза

Рекомбинантный человеческий активатор плазминогена тканевого типа, гликопротеин, который превращает плазминоген непосредственно в плазмин. При в/в введении находится в кровотоке в неактивном виде до тех пор, пока не связывается с фибрином, после чего стимулирует образование плазминогена в плазмин, который растворяет сгустки фибрина.

В связи с относительной фибриноспецифичностью альтеплаза в дозе 100 мг вызывает снижение уровня циркулирующего фибриногена примерно на 60 % в течение 4 ч. Этот уровень обычно восстанавливается более чем на 80 % через 24 ч. Плазминоген и альфа-2-антиплазмин снижаются, соответственно, на 20 и 35 % через 4 ч.; через

Частная терапевтическая фармакология 205

24 ч. их уровень снова возрастает до 80 %. Только у нескольких пациентов отмечали значительное и продолжительное снижение уровня циркулирующего фибриногена.

Урокиназа

Является протеолитическим ферментом с аминокислотой серина, как активный центр (сериновая протеаза). Фермент способен проникать в тромб и, как прямой активатор плазминогена, превращать плазминоген в плазмин посредством гидролиза ар- гинин-валиновой связи. Плазмин разрушает фибрин, в результате чего происходит растворение тромба (в отличие от действия антикоагулянтов, которые лишь ингибируют образование тромба. Активность урокиназы приводит к дозозависимому снижению уровней плазминогена и фибрина, а также увеличивает уровни продуктов распада фибрина и фибриногена, что обуславливает антикоагулянтный эффект и усиливает эффект гепарина.

Тенектеплаза

Рекомбинантный фибринспецифический активатор плазминогена, полученный из природного тканевого активатора плазминогена (ТАП) путем модификации структуры белка в трех местах. Связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным ТАП тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и большую устойчивость к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1).

После назначения отмечают дозозависимое поглощение альфа-2-антиплазмина с последующим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. Сниженную концентрацию фибриногена (менее 15 %) и плазминогена (менее 25 %) отмечают у пациентов, получавших тенектеплазу в максимальной дозе (10 000 единиц действия (ЕД)). Образование антител к тенектеплазе не отмечается (за период 30 дней).

Фибринолизин

Компонент крови человека, которую получают при ферментативной активации трипсином профибринолизина плазмы крови человека. Активность определяют биологическим путем по способности лизировать свежий нормальный сгусток фибрина в течение 30 мин. при температуре 37 °С.

По характеру действия фибринолизин может рассматриваться как тканевая протеиназа (тканевый протеолитический фермент). Механизм действия связан с его способностью расщеплять нити фибрина (действует как протеолитический фермент). Наибольший эффект достигается при раннем применении при патологических процессах, сопровождающихся выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов.

В связи с указанными свойствами, фибринолизин применяют для лечения заболеваний, сопровождающихся внутрисосудистым выпадением сгустков фибрина и образованием тромбов.

206 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Показания к применению

–Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) с тяжелыми расстройствами гемодинамики давностью до 5–7 дней.

–Тромбоз магистральных артерий при невозможности экстренного хирургического лечения (тромбоз центральной артерии и вены сетчатки, тромбоз артериовенозных шунтов) давностью до 3 дней (стрептокиназа и урокиназа).

–ОИМ с подъемом сегмента ST на ЭКГ давностью не более 6 ч.

–Тяжелый проксимальный тромбоз глубоких вен.

–Нестабильная стенокардия.

Противопоказания к назначению

Абсолютные противопоказания:

–остро развившаяся аневризма сердца;

–легочные кровотечения, активный туберкулез;

–недавно перенесенная операция или биопсия (не менее 2 недель), травма или хирургическое вмешательство;

–острое внутреннее кровотечение;

–недавнее (до 10 дней) серьезное кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей;

–недавняя (в течение 10 дней) обширная операция, травма с возможным повреждением внутренних органов (например, после сердечно-легочной реанимации) или биопсия внутренних органов;

–недавняя (в течение 2 мес.) травма или операция на головном или спинном мозге;

–неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 200/120 мм рт. ст.);

–геморрагический диатез, включая тромбоцитопению (число тромбоцитов ме-

нее 100 000 в 1 мм3);

–язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения и 1 месяц после рубцевания), рак органов брюшной полости;

–геморрагический инсульт в анамнезе, остаточные явления после перенесенного инсульта;

–подозрение на расслаивающую аневризму аорты;

–аллергическая реакция на тромболитические препараты (при необходимости повторного введения стрептокиназы или АПСАК).

Относительные противопоказания:

–в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (международное нормализованное отношение (МНО) 1,3);

–тяжелая артериальная гипертензия (АГ, АД 180/110 мм рт. ст. и выше);

Частная терапевтическая фармакология 207

–заболевания, сочетающиеся с повышенным риском развития кровотечения, включая тяжелые заболевания печени или почек;

–сосудистое заболевание головного мозга;

–травма головного мозга, операция на головном или спинном мозге;

–кровотечение из желудочно-кишечного тракта или мочеполовых путей в анамнезе;

–тромбоз глубоких вен нижних конечностей;

–наличие тромба в полостях сердца;

–острый перикардит или инфекционный эндокардит.

–диабетическая геморрагическая ретинопатия;

–обширные ожоги;

–беременность;

–переломы костей;

–предыдущая терапия стрептокиназой или АПСАК (особенно в первые 4– 9 мес.), если предполагается повторное введение этих препаратов (другие тромболитические препараты не противопоказаны).

Дозы и способы применения

Антитромботические ферменты могут назначаться в/в системно и локально (интракоронароно).

Стрептокиназа вводят коротким (при ОИМ) и длительным (при периферических артериальных тромбозах) курсом. В последнее время для уменьшения геморрагических осложнений применяют короткий курс. Короткий курс: сначала вводят медленной инфузией в течение 30 мин. 100–250 тыс. ЕД (начальная доза) в комбинации с преднизолоном в дозе 30 мг. Далее инфузионная введение продолжают в течение 1–3 ч. до суммарной дозы примерно 1,5–2 млн ЕД под контролем ЭКГ.

Длительный курс: начальная доза – 100–250 тыс. ЕД медленно 30 мин.; далее в течение 16–20 по 100 тыс./ч., суммарная доза примерно 2 млн ЕД. При внутрикоронарном введении начальная доза 20 тыс. ЕД, что поддерживает, – 2–4 тыс. в 1 мин.

(30–90 мин.).

При тромбозе периферических артерий или вен для кратковременного ли-

зиса – в начальной дозе 250 тыс. международных единиц (МЕ) в/в капельно за 30 мин., затем поддерживающие дозы по 1 500 000 МЕ каждый час в течение 6 ч., максимальная доза за цикл – 9 млн МЕ. Повторение 6 прием введения следующего дня, которое проводится не позднее 5 дня с момента первого курса. В случае длительного тромболизиса – 250 тыс. МЕ в/в капельно в течение 30 мин., затем по 1 млн МЕ/ч. в виде инфузии продолжительностью от 12 ч. до 3–5 дней (не более) при необходимости – продолжение терапии после перерыва и с возможной заменой на другой гомологичный тромболитик.

208 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

При тромбозе коронарных сосудов – 1,5 млн МЕ в течение 60 мин. с после-

дующим введением гепарина в дозе 1 тыс. МЕ/ч. Эффект контролируют, определяя тромбиновое или частичное тромбопластиновое время. Для долговременного лизиса при тромбозе периферических сосудов вводят 250 тыс. МЕ в течение 30 мин. Поддерживающая доза составляет 100 тыс. МЕ/ч. При этом достигается 2–4-кратное увеличение тромбинового времени через 6–8 ч. после начала лизиса. Концентрация фибриногена в плазме не должна быть ниже 1 г/л. Если через несколько часов тромбиновое время возрастает более чем в 4 раза, поддерживающая доза должна быть уменьшена в 2 раза и применяться до тех пор, пока показатель тромбинового времени вновь не стабилизируется в вышеупомянутом интервале.

Для лизиса внутрикоронарного тромба вводят интракоронароно, с помощью катетера 20 тыс. МЕ, затем 2–4 тыс. МЕ/мин., общая доза – 140 тыс. МЕ в течение 30– 40 мин. или по 250–300 тыс. МЕ в течение 30–60 мин. Введение не прекращают ранее чем через 1 ч., хотя реканализация может развиться быстрее. Детям – 1–10 тыс. МЕ/кг в течение 20–30 мин., с последующим длительным вливанием по 1 тыс. МЕ/кг/ч. Введение прекращают, когда наблюдается значительное кровотечение в месте введения. Для профилактики ретромбоза назначают гепарин. Продолжительность лечения не должна превышать 5 дней.

Больным с острыми, подострыми, хроническими периферическими тромбо-

зами и тромбоэмболиями вводят по 1–2 тыс. МЕ с интервалами 3–5 мин. Продолжительность и количество зависят от локализации и глубины окклюзии сосуда, максимально – 120 тыс. МЕ за 3 ч. Возможно одновременное проведение ангиопластики.

Альтеплаза

Альтеплазу следует вводить как можно раньше после появления симптомов тромбоза. Краткий курс: суммарная доза ТАП – 100 мг вводят в течение 3 ч. За 1 час вводят 10 мг болюс в/в и 50 мг в/в капельно; в дальнейших 2 ч. – по 20 м/ч в/в капельно. Длительный курс продолжается 6 ч. В течение часа вводят 6 мг болюс в/в и 54 мг и в/в капельно; в течение второго часа – 20 мг в/в капельно, последующие 4 ч. – Со скоростью 5 мг/ч. в/в.

Инфаркт миокарда:

–90-минутный (ускоренный) режим ввода для больных ИM, лечение которых начали течение 6 ч. после возникновения симптомов: 15 мг в/в болюсно, 50 мг в виде инфузии в течение 30 мин., затем инфузия 35 мг в течение 60 мин. для достижения максимальной дозы 100 мг. Для пациентов с массой тела менее 65 кг общую дозу следует рассчитывать по массе тела: 15 мг в/в болюсно и 0,75 мг/кг в течение 30 мин. (максимум 50 мг), затем инфузия 0,5 мг/кг в течение 60 мин. (максимум 35 мг);

–3-часовой режим введения для пациентов, лечение которых начали на протяжении 6–12 ч. после возникновения симптомов: 10 мг в/в болюсно, 50 мг

Частная терапевтическая фармакология 209

в виде в/в капельной инфузии на протяжении первого часа, следующие 2 ч. – инфузия по 10 мг каждые 30 мин. до достижения максимальной дозы 100 мг на протяжении 3 ч.

Для пациентов с массой тела 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Максимально допустимая доза альтеплазы при ОИМ составляет 100 мг. Вспомогательная терапия – сопутствующая антитромботическая терапия реко-

мендуется действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с ИМ и элевацией сегмента SТ.

Тромбоэмболия легочной артерии

Общую дозу 100 мг следует ввести на протяжении 2 ч. Наиболее распространен опыт применения в таком режиме: 10 мг в/в струйно на протяжении 1–2 мин., 90 мг в виде в/в капельной инфузии на протяжении 2 ч. Для пациентов с массой тела ≤ 65 кг общая доза не должна превышать 1,5 мг/кг. Вспомогательная терапия – после применения альтеплазы следует начать (или продолжить) лечение гепарином, если значение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) меньше двойной верхней границы нормы. Инфузию следует регулировать соответственно АЧТВ на протяжении 50–70 с (в 1,5–2,5 раза больше исходного уровня).

Ишемический инсульт

Рекомендуемая доза составляет 0,9 мг/кг (максимум 90 мг) и вводится инфузионно капельно на протяжении 60 мин. 10 % общей дозы изначально назначают в/в струйно. Терапию следует начать как можно раньше на протяжении первых 3 ч после возникновения симптомов. Вспомогательная терапия – безопасность и эффективность этого режима с сопутствующим применением гепарина и ацетилсалициловой кислоты в первые 24 ч. после возникновения симптомов в достаточной мере не исследованы. Поэтому в первые 24 ч. после терапии альтеплазой при ишемическом инсульте следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты или гепарина в/в. Если гепарин необходимо применять по другим показаниям (например предотвращение тромбоза глубоких вен), его доза не должна превышать 10 000 МЕ в сутки п/к.

Урокиназа

Препарат вводится внутривенно капельно или струйно, дозу подбирают индивидуально. Увеличение тромбинового времени в 3–5 раз по отношению к норме считается оптимальным для достижения адекватного эффекта. Контролируются стандартные параметры свертываемости крови с целью выбора на их основе дозировки.

Внутриартериальное (в/а) и в/в капельное, местное (внутриглазное, внутриплевральное, внутрикоронарное) введение. Активное вещество разводят непосредственно перед употреблением в 0,9 % растворе NaCl или 5 % растворе декстрозы. Терапию сочетают с постоянной в/в инфузией гепарина под контролем АЧТВ.

Тромбоз глубоких вен: начальная доза – 4 400 МЕ/кг, для пациентов с повышенным риском – 150 000 МЕ в течение 10–20 мин.; поддерживающая доза – 100 000

210 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

МЕ/ч., для пациентов с повышенным риском – 40 000–60 000 МЕ в течение 2–3 дней. Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 72 ч., доза может быть увеличена.

Тяжелая легочная эмболия: начальная доза – 4 400 МЕ/кг в течение 10–20 мин.; поддерживающая доза – 4 400 МЕ/кг/ч. в течение 12 ч. Если желаемого эффекта не удается достигнуть через 24 ч., доза может быть увеличена.

Окклюзия периферических сосудов: 4 000 МЕ/мин. (240 000 МЕ/ч.) вводится инфузионно в интраартериальный катетер в первые 2–4 ч., либо до восстановления антероградного тока крови (проходимости), затем – 1 000–2 000 МЕ/мин. Инфузия должна быть прекращена после завершения лизиса тромба, если артериография показывает отсутствие дальнейшего прогресса, либо по истечении 48 ч. после начала инфузии.

Блокирование фибриновыми сгустками гемодиализных шунтов: для приме-

нения в целях лизиса тромбов в артериовенозных шунтах препарат растворяют в 2–3 мл физиологического раствора для получения раствора с концентрацией от 5 000 до 25 000 МЕ/мл. Раствор вводят в обе ветви артериовенозного шунта. В случае необходимости введение повторяют через 30–45 мин. Общее время применения препарата не должно превышать 2 ч.

Для предупреждения повторного образования сгустков после применения урокиназы должно быть начато лечение гепарином и пероральными антикоагулянтами в обычных дозах с контролем стандартных параметров коагулограммы.

Тромбоэмболия легочной артерии: начальная доза – 4 000 МЕ/кг в течение

15 мин., поддерживающая доза – 4 000 МЕ/кг в течение 12–24 ч. Регионарное введение в дозе 0,03–1 млн МЕ, разведенной в 50 мл 0,9 % раствора NaCl, в течение от 5 мин. до 2 ч., проводят с использованием ангиографического катетера.

Артериальный и венозный тромбоз, артериальная тромбоэмболия: началь-

ная доза – 1 500 МЕ/кг, в течение 30–60 мин., поддерживающая доза – 1–2 тыс. МЕ/кг/ч, которая при применении в течение 24 ч. не вызывает генерализованного протеолиза, но обеспечивает фибринолиз на уровне тромба; лечение в сочетании с гепаринотерапией продолжается до дезоблитерации тромба.

При инфаркте миокарда и при тяжелой тромбоэмболии легочной артерии –

15 тыс. МЕ/кг в виде единственной инъекции длительностью 10 мин. Интракоронарно вводят совместно с профибринолизином (плазминогеном). Местные инстилляции: при тромбозе шунтов, кровотечении в передней камере глаза – 5–30 тыс. МЕ. При гемофтальме: раствор, содержащий 5–25 тыс. МЕ в 0,3–0,5 мл бидистиллированной воды, вводят в стекловидное тело.

При гифеме (кровоизлиянии в переднюю камеру глаза): 5–25 тыс. МЕ разводят в 2 мл стерильной бидистиллированной воды и вводят в стекловидное тело (после аспирации эквивалентного ему объема).

При тромбозе артериовенозного шунта: 5–25 тыс. МЕ разводят в 0,9 % рас-

Частная терапевтическая фармакология 211

творе NaCl, вводят непосредственно в тромбированный шунт и оставляют в нем на 1- 2 ч. После прекращения терапии – в/в капельно, гепарин 5-10 тыс. ЕД с интервалом 12 ч, под контролем тромбинового времени.

Тенектеплаза

Доза тенектеплазы рассчитывается в зависимости от массы тела, максимальная доза не должна превышать 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Необходимая доза препарата вводится путем быстрой однократной внутривенной инъекции в течение 5– 10 сек.

Установленный ранее катетер для внутривенного введения только 0,9 % раствора натрия хлорида, может быть использован для введения тенектеплазы.

Объем раствора для введения необходимой дозы: 6 мл (6 тыс. ЕД или 30 мг тенектеплазы) – при массе тела менее 60 кг, 7 мл – при массе тела 60–70 кг (7 тыс. ЕД или 35 мг), 8 мл (8 тыс. ЕД или 40 мг) – при массе тела 70–80 кг, 9 мл (9 тыс. ЕД или 45 мг) – при массе тела 80–90 кг, 1 мл (10 тыс. ЕД или 50 мг) – при массе тела более 90 кг. Установленный ранее катетер для в/в введения только 0,9 % раствора NaCl, может быть использован для введения тенектеплазы. Для эффективности терапии тенектеплазой необходимо применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) и гепарина (доза определяется в зависимости от веса). Рекомендуемая начальная доза АСК для приема внутрь составляет 150–325 мг/сут.

Фибринолизин

Вводят препарат внутривенно капельно. Фибринолизин, находящийся в сухом виде во флаконе, растворяют в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида из расчета 100–160 ЕД препарата в 1 мл. Растворы готовят непосредственно перед употреблением, так как при стоянии (в условиях комнатной температуры) они теряют активность. К раствору фибринолизина добавляют гепарин из расчета 10 000 ЕД на каждые 20 000 ЕД фибринолизина и смесь вводят в вену с начальной скоростью 10– 15 капель в мин. При хорошей переносимости скорость введения увеличивают до 15– 20 капель в мин. Суточная доза фибринолизина составляет обычно 20 000–40 000 ЕД; продолжительность введения 3–4 ч. (5 000–8 000 ЕД в час). После окончания введения фибринолизина с гепарином продолжают вводить гепарин по 40 000–60 000 ЕД в сутки внутривенно или внутримышечно в течение 2–3 сут.; затем дозу гепарина постепенно уменьшают и переходят на прием внутрь антикоагулянтов непрямого действия.

Применять фибринолизин следует под контролем показателей свертывающей системы крови. Сразу же после окончания введения фибринолизина определяют содержание протромбина (которое должно снизиться до 40–30 %), время общего свертывания крови (которое должно увеличиться не более чем в 2 раза), а также содержание фибриногена в плазме (которое должно уменьшаться, но не ниже 1 г/л).

212 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочные эффекты

Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разде-

лены на две основные категории:

–поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;

–внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги.

Нарушения со стороны иммунной системы (1/1000, ≤ 1/100): анафилактоид-

ные реакции (включая кожную сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани) – для препаратов, содержащих стрептокиназу.

Нарушения со стороны ЦНС (1/1000, ≤ 1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, внутричерепная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, субарахноидальное кровоизлияние).

Нарушение зрения (≤ 1/10 000): внутриглазное кровоизлияние. Кардиологические нарушения (1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ус-

коренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия). Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут нуждаться в применении традиционной антиаритмической терапии; (1/10 000, ≤ 1/1000): гемоперикард. Гипотензия (для стрептокиназы); ретромбозы (особенно высока частота при использовании ТАП – 24–48 %, для стрептокиназы и урокиназы составляет не более 15–20 %).

Сосудистые нарушения (1/1000, ≤ 1/100): эмболия (тромботическая эмболия – для препаратов, содержащих стрептокиназу). Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (1/100, ≤ 1/10): эпистаксис; (1/1 000, ≤ 1/100): легочное кровотечение.

Нарушения со стороны ЖКТ (1/100, ≤ 1/10): кровотечение в ЖКТ (например, желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение из ротовой полости), тошнота, рвота; (1/1000, ≤ 1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например, ретроперитонеальная гематома).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (1/100, ≤ 1/10): экхимоз. Нарушения со стороны мочевыделительной системы (1/100, ≤ 1/10): урогени-

тальное кровотечение (например, гематурия, кровотечение из мочеполовых органов). Общие нарушения и реакции в месте введения (1/10): поверхностное кровотече-

ние, обычно из пункции или поврежденного сосуда.

При клиническом обследовании (1/10): снижение АД; (1/100, ≤ 1/10): повышение температуры тела.

Частная терапевтическая фармакология 213

Нарушения, отравления и процедурные осложнения (≤ 1/10 000): жировая эмболия (эмболизация кристаллами холестерина), что может привести к соответствующим последствиям в связанных с ней органах.

Хирургические и медицинские процедуры: (1/100, ≤ 1/10): необходимость пере-

ливания цельной крови.

Особые указания к применению

Лечение антитромботическими ферментами необходимо проводить под тщательным контролем системы свертывания крови. Следует соблюдать особую осторожность при назначении пациентам в возрасте старше 70 лет.

При передозировке рекомендуется введение ингибиторов фибринолиза (непрямого типа действия): эпсилон-аминокапроновая кислота, контрикал, транексамовая кислота.

При возникновении ретромбозов рекомендуется введение ТАП. Препараты стрептокиназы вводить повторно противопоказано в связи с образованием антител.

В случае возникновения серьезного кровотечения следует помнить о возможности назначения протамина. В редких случаях, когда перечисленные мероприятия консервативного лечения являются неэффективными, может быть показано рациональное введение трансфузионных препаратов. Трансфузионное введение криопреципитата, свежезамороженной плазмы и тромбоцитов может быть назначено в соответствии с клиническими и лабораторными данными, определяемыми повторно после каждого введения. Инфузию криопреципитата желательно проводить до достижения концентрации фибриногена около 1 г/л. Возможно применение антифибринолитических средств.

Коронарный тромболизиса может сопровождаться возникновением аритмии, связанной с реперфузией.

Применение тенектеплазы может сопровождаться увеличением риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с тромбозом левых отделов сердца, в т. ч. при стенозе митрального клапана или фибрилляции предсердий. Образование антител к молекуле тенектеплазы после лечения не обнаружено, однако опыт повторного применения тенектеплазы отсутствует.

Фибринолизин является белком и обладает антигенными свойствами. Поэтому при введении могут развиться неспецифические реакции на белок: гиперемия лица, боль по ходу вены, в которую вводят раствор, боли за грудиной и в животе, озноб, повышение температуры тела, крапивница и другие. Для снятия явлений уменьшают скорость введения, а при более выраженной реакции и вовсе прекращают его. Применяют также антигистаминные препараты.

Беременность и лактация

Стрептокиназу противопоказано вводить в первом триместре беременности.

214 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Клинический опыт применения альтеплазы при беременности ограничен. В экспериментальных исследованиях показано, что альтеплаза не проникает через плацентарный барьер у крыс; негативного влияния на плод не обнаружено.

Урокиназа – при беременности концентрация антиурокиназных тел постепенно увеличивается до родов, делая лечение неэффективным.

Опыт применения тенектеплазы у беременных женщин отсутствует. Нет данных о выведении тенектеплазы с грудным молоком.

Фибринолизин – опыт применения препарата у беременных и у женщин, в период лактации, отсутствует.

Следует соотносить степень возможного риска и предполагаемой пользы при назначении препарата в случае развития острого инфаркта миокарда во время беременности и лактации.

Взаимодействие антитромботический ферментов с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты – усиление риска геморрагических осложнений; уменьшение риска ретромбоза.

Гипотензивные средства – усиление артериальной гипотензии при сочетании с стрептокиназой.

Цефалоспорины (цефамандолом, цефоперазон, цефотетан) – усиление гипопротромбинемии и увеличение риска геморрагических осложнений.

Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, этак-

риновая кислота – ульцерогенность, увеличение риска кровотечений из ЖКТ. Антиагреганты – профилактика ретромбозов, увеличение риска геморраги-

ческих осложнений.