Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Terapevt_farmakologiya.pdf
Скачиваний:
896
Добавлен:
27.03.2016
Размер:
3.92 Mб
Скачать

Частная терапевтическая фармакология 315

С10. ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

С10А. ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ХОЛЕСТЕРИНА И ТРИГЛИЦЕРИДОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

С10АА. Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

Историческая справка

Первые попытки снизить уровень холестерина с помощью лекарственных средств были предприняты в 50–60-х годах XX века. В то время активно исследовались возможности клофибрата, растительных стеринов и высоких доз никотиновой кислоты. Не слишком высокая эффективность, а также частые побочные эффекты этих препаратов стали основанием для поиска средств с принципиально другими механизмами действия. На сегодня созданы пять групп гиполипидемических препаратов – секвестранты желчных кислот, фибраты, препараты никотиновой кислоты, антиоксиданты и статины.

Статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы) – наиболее эффективная и хорошо изученная группа гиполипидемических препаратов, которые радикально изменили подход к первичной и вторичной профилактике атеросклероза в его различных клинических формах, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические средства.

История статинов началась в 1976 г., когда был открыт новый класс антибиотиков – монокалинов, способных подавлять синтез холестерина (ХС) в печени. Впоследствии они получили название статинов.

Первыми представителями этого класса, получившими широкое клиническое распространение, стали производные грибков («естественные» статины) – овастатин, симвастатин, правастатин. Первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – компактин был выделен в 1976 г. группой японских исследователей во главе с А. Эндо из продуктов жизнедеятельности грибковой плесени Penicillium citrinum. Компактин не получил применения в клинике, однако исследования на клеточных культурах in vivo продемонстрировали его эффективность и стали стимулом к поиску других статинов. В 1980 г. из грибкового микроорганизма Aspergillus terreus был выделен мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы ловастатин, внедренный в клиническую практику в 1987 г.

В дальнейшем были синтезированы синтетические статины – флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин. В связи с выявленными при применении церивастатина побочными эффектами, в конце 1990-х годов производство его было

316 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

прекращено.

Вширокую клиническую практику статины начали активно внедрять в 80-

хгодах прошлого века.

АТС классификация

C: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ С10 Гиполипидемические средства С10А Препараты, снижающие концентрацию холестерина и триглицеридов в

сыворотке крови С10АА Ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы

С10АА01 Симвастатин С10АА02 Ловастатин С10АА03 Правастатин С10АА04 Флувастатин С10АА05 Аторвастатин С10АА06 Церивастатин C10A A07 Розувастатин

Химическая классификация статинов представлена в табл. 1.

 

 

 

Таблица 1

 

Химическая классификация статинов

 

 

 

 

Статин

Химический класс

Липофильность

Группа

 

 

 

Естественные (производ-

Ловастатин

Дериват мевинивой

Да

ные пенициллиновых

кислоты, эфир

грибков и грибов

 

 

 

 

 

Aspergillus terrens)

 

Дериват нафтален-

 

 

Правастатин

гептановой кислоты,

Нет

Полусинтетические

 

натриевая соль

 

 

Симвастатин

Дериват мевинивой

Да

Полусинтетические

кислоты, эфир

 

 

 

Флувастатин

Дериват гептеновой

Да

Синтетические

кислоты, натриевая соль

 

 

 

 

Дериват пиролл-

 

 

Аторвастатин

гептановой кислоты,

Да

Синтетические

 

кальциевая соль

 

 

 

Дериват пиримидинил-

 

 

Розувастатин

гептеновой кислоты,

Нет

Синтетические

 

кальциевая соль

 

 

 

 

 

 

Фармакокинетика

Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) варьирует от 31 % у ловастатина до 99 % у аторвастатина.

В печени все статины подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46 % у правастатина до 90 % у розувастатина. Все статины интенсивно (более 95 %) связываются с белками плазмы, за исключением

Частная терапевтическая фармакология 317

правастатина (48 %).

Сравнительная фармакокинетика статинов приведена в табл. 2.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 2

 

Сравнительная фармакокинетика статинов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Параметры

 

Лова-

Симва-

Права-

Флюва-

Аторва-

Розува-

 

статин

статин

статин

статин

статин

статин

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Липофильность

 

Липо-

Липо-

Гидро-

Липо-

Липо-

Гидро-

 

фильный

фильный

фильный

фильный

фильный

фильный

 

 

 

 

Утром/

 

 

 

 

 

Время приема

 

вечером

Вечером

На ночь

На ночь

Любое

Любое

 

во время

 

 

 

 

 

 

 

 

 

еды

 

 

 

 

 

Абсолютная

 

5

5

18

24

12

20

биодоступность, %

 

 

 

 

 

 

 

 

Время

 

3

2

1,3

1,2

14

19

полувыведения, часы

 

 

 

 

 

 

 

 

Связывание с белками

 

> 95

95–98

50

> 98

98

88

Наличие активных

 

Да

Да

Нет

Нет

Да

Мало

метаболитов

 

 

 

 

 

 

 

 

Участие в

 

 

 

 

 

 

Практи-

метаболизме

 

CYP3А4

CYP3А4

нет

CYP2С9

CYP3А4

 

чески нет

ферментов CYP450

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Экскреция с мочой

 

10

13

20

6

< 5

10

 

 

 

 

 

 

 

 

Печень – главный путь удаления статинов. Только правастатин, наиболее гидрофильный среди них, выводится, главным образом, через почки (до 60 %), однако почечная недостаточность (ПН) не вызывает повышения концентрации правастатина в плазме крови. У других статинов доля печеночной экскреции (за счет синтеза желчных кислот) достигает (70–90 %).

Фармакокинетика правастатина и флувастатина у пожилых не изменена. Но после приема препаратов площадь под фармакокинетической кривой больше на 40– 60 % у женщин и на 20–50 % у мужчин. Так же при приеме аторвастатина в этом возрасте она на 42 % выше, чем у молодых лиц.

Фармакодинамика

Статины являются продуктами жизнедеятельности микроорганизма Aspergillus terreus или их синтетическими аналогами. Их относят к новому классу антибиотиков - монокалинов. Статины ингибируют активность фермента ГМГ-КоА-редуктазы, уменьшают образование эндогенного холестерина. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит увеличение образования рецепторов к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП), которые захватывают ЛПНП, а также липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) из крови.

Под влиянием статинов липидный профиль плазмы крови меняется следующим

318 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

образом: снижается содержание общего холестерина и холестерина в ЛПНП, несколько повышается уровень холестерина в ЛПВП и снижается уровень триглицеридов.

Гиполипидемическое действе статинов представлено в табл. 3.

 

 

 

 

 

 

Таблица 3

 

Гиполипидемическое действие статинов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Группа

ЛПОНП

ЛПНП

ЛПВП

 

ХС

ТГ

Статины

+ +

+ + +

+

 

+ + +

+

 

 

 

 

 

 

 

Примечание:

«+» – слабовыраженный эффект; «+ +» – умеренный эффект; «+ + +» – выраженный эффект.

Снижение уровня общего холестерина на 1 % приводит к уменьшению риска развития ишемической болезни сердца, инсультов и т. п. – на 2 %, а конверсия ГМГКоА в мевалоновую кислоту представляет собой ранний этап биосинтеза холестерина, поэтому под влиянием статинов в организме не происходит накопления потенциально токсичных стеролов (изопентинила, сквалена). Кроме того, ГМГ-КоА, после ингибирования статинами ГМГазы, легко метаболизируется назад до ацетил-КоА, который участвует во многих биохимических реакциях, происходящих в организме.

Известны и другие эффекты статинов: повышение устойчивости эндотелия к воздействию повреждающих факторов, стабилизация атеросклеротической бляшки, угнетение окислительных и воспалительных процессов. Одним из наиболее важных, наряду с гиполипидемическим, является противовоспалительный эффект статинов. Именно благодаря своему двуединому действию они наиболее эффективны как для профилактики, так и для лечения атеросклероза и его осложнений.

Показания и принципы использования статинов

Основные эффекты статинов:

Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП.

Повышение уровня ЛПВП.

Снижение уровня триглицеридов.

Повышение стабильности атеросклеротической бляшки.

Плейотропные (дополнительные, не липидные) эффекты статинов:

Прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму.

Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток.

Антитромботические эффекты:

уменьшение агрегации тромбоцитов;

снижение синтеза тромбина;

увеличение фибринолиза;

снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;

Частная терапевтическая фармакология 319

снижение вязкости крови;

уменьшение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 при увеличении производства тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках и снижение выраженности тканевого фактора;

уменьшения риска тромбоза глубоких вен.

Влияние на эндотелий:

увеличение синтеза NO;

вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия;

сохранение и/или восстановление барьерной функции эндотелия относительно окисленных ЛПНП;

уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами.

Противовоспалительное действие:

снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;

противовоспалительное действие на макрофаги, инфицированные хламидией;

снижение уровня С-реактивного белка;

уменьшение уровней реактивных разновидностей кислорода (т. е. супероксидных и гидроксильных радикалов), проявление противовоспалительной активности.

Иммуносупрессивнаое действие:

уменьшение риска отторжения при пересадке органов;

синергизм в иммуносупрессивном действии с циклоспорином;

Положительные клинические эффекты у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом:

снижение артериального давления (АД) и альбуминурии;

уменьшение риска диабета;

снижение реактивности гладкомышечных сосудистых клеток к катехоламинам;

предотвращение развития или уменьшение степени гипертрофии левого желудочка сердца.

Лечение и профилактика нарушений ритма сердца:

антиаритмическое действие.

Лечение и профилактика заболеваний головного мозга:

уменьшение формирования депозитов бета-амилоида и снижение риска деменции;

профилактика болезни Альцгеймера.

Профилактика и лечение остеопороза:

320Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

повышение плотности костной ткани и снижение частоты переломов костей у пожилых людей;

уменьшение активности остеокластов;

стимуляция костнообразующего белка и остеобластов;

профилактика и лечение желчнокаменной болезни:

снижение насыщения холестерином желчи;

растворение камней желчного пузыря.

Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических

заболеваний.

Наиболее частые показания к назначению статинов представлены в табл. 4.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 4

Наиболее частые показания к назначению статинов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Статин

 

 

 

Показания

Аторва-

Симва-

Лова-

Права-

Флува-

 

Розува-

 

статин

статин

статин

статин

статин

статин

Гиперхолестеринемия

+

+

+

 

+

+

 

+

Гиперлипидемия

+

+

+

 

+

 

 

+

Гипертриглицеридемия

+

+

 

 

+

 

 

+

Смешанная гиперлипидемия

+

+

 

 

+

+

 

+

Гетерозиготная

 

+

 

 

+

 

 

+

гиперхолестеринемия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гомозиготная гиперхолестеринемия

+

+

 

 

 

 

 

+

Первичная дисбеталипопротеинемия

+

+

 

 

+

 

 

 

Первичная профилактика ИБС

 

 

+

 

 

 

 

+

Замедление прогрессирования ИБС

 

+

+

 

+

+

 

+

(вторичная профилактика)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Профилактика цереброваскулярных

 

+

 

 

+

 

 

+

событий

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Профилактика транзиторной

 

+

 

 

+

 

 

+

ишемической атаки

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Другие показания к применению статинов:

Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации:

коронарный;

мозговой (сосудистая деменция, ишемический инсульт);

сонных артерий;

периферических артерий;

почек;

другой локализации.

Острый инфаркт миокарда с первого дня болезни.

Сахарный диабет.

Артериальная гипертензия.

Трансплантация сердца.

Пересадка почек.

Частная терапевтическая фармакология 321

Желудочковые аритмии.

Болезнь Альцгеймера.

Тромбоз глубоких вен.

Менопауза.

Остеопороз и профилактика переломов.

Снижение насыщения холестерином желчных камней, растворение холесте-

риновых камней.

Статины, с учетом плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза. Их назначают длительными курсами, при этом надо стремиться к использованию минимально эффективных доз (эквивалентные дозы препаратов: 20 мг симвастатина соответствуют 40 мг ловастатина, правастатина или 80 мг флувастатина, или 10 мг аторвастатина или 10 мг розувастатина. Рекомендуемые дозы статинов приведены в табл. 5.

 

 

 

Таблица 5

 

Рекомендуемые дозы статинов

 

 

 

 

 

Международное

Начальная доза

Доза для лечения

Максимальная

и химическое

для лечения

ИБС, мг

доза, мг

название INN

гиперхолестеринемии, мг

 

 

Симвастатин

5–10

10–20

40

Правастатин

10

10–20

40

Ловастатин

10

10–20

80

Аторвастатин

10

10–20

80

Флувастаин

20

20–40

80

Розувастатин

5–10

10–20

40

 

 

 

 

При необходимости коррекция режима дозирования проводится через 1 месяц лечения. Если уровень холестерина ЛПНП опускается ниже 1,94 ммоль/л (75 мг/дл) или уровень общего холестерина в плазме крови ниже 3,6 ммоль/л (140 мг/дл) – дозу препарата следует уменьшить.

Статины увеличивают продолжительность жизни пациентов из расчета 0,2 года с каждого непрожитого года.

Статины высокоэффективны у больных с наследственной гетерозиготной формой гиперхолестеринемии и у больных с ненаследственной (полигенной) формой гиперхолестеринемии. Больным с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией и полным отсутствием рецепторов к ЛПНП назначать статины нецелесообразно (исключением является лишь аторвастатин, у которого найболее высокая эффективность).

Побочные действия

В табл. 6 перечислены все возможные побочные эффекты статинов. Их суммарная частота около 1–3 %, что сопоставимо с переносимостью плацебо.

322 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Противопоказания

Противопоказаниями к применению статинов является повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, заболевания печени в активной стадии, стойкое повышение сывороточных трансаминаз, беременность, кормление грудью.

Взаимодействие статинов с другими лекарственными средствами

При одновременном применении статинов и препаратов, ингибирующих фермент цитохром Р4503А4 возрастает риск развития миопатии. Р4503А4 участвует в метаболизме статинов и снижает скорость их элиминации.

 

 

 

 

 

 

 

Таблица 6

 

 

Побочные эффекты статинов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Побочные

Симва-

Аторва-

Лова-

Права-

Флюва-

Розува-

Питава-

действия

статин

статин

статин

статин

статин

статин

статин

1

2

3

4

5

6

7

8

 

 

 

ЖКТ

 

 

 

 

Диспепсия

+

+

+

 

+

 

 

Тошнота

0.4% (0.6%)

+

2.5% (2.5%)

1.6% (1.6%)

3.2% (2.0%)

+

+

Рвота

+

+

+

 

 

 

 

Боли в животе

0.9% (0.9%)

2.8% (0.7%)

2.0% (1.6%)

2.4% (2.5%)

4.9% (3.8%)

+

< 5%

Метеоризм

0.9% (0.7%)

2.1% (3.3%)

4.3% (4.2%)

1.2% (1.1%)

2.6% (2.5%)

 

 

Запор

+

2.1% (1.8%)

3.2% (1.9%)

1.2% (1.3%)

3.1% (3.3%)

+

< 5%

Диарея

0.5% (0.3%)

2.7% (1.5%)

2.4% (2.3%)

 

4.9% (4.2%)

 

 

Анорексия

 

+

+

+

 

 

 

Изжога

 

 

+

 

 

 

 

Нарушения вкуса

 

 

+

+

 

 

 

Сухость во рту

 

 

+

+

 

 

 

Панкреатит

+

+

+

+

 

 

 

Повышение тран-

+

 

+

+

+

+

2–4%

саминаз в 3 раза

 

 

 

 

 

 

 

 

Холестатическая

+

+

+

 

 

 

 

желтуха

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гепатит

+

+

+

+

+

 

+

Цирроз печени

 

 

 

+

 

 

 

Некроз печени

 

 

 

+

 

 

 

Гепатома

 

 

 

+

 

 

 

 

 

Нервная система

 

 

 

Головная боль

+

5.4% (7.0%)

+

1.9% (1.8%)

8.9% (7.8%)

+

+

Бессонница

 

+

+

1.0% (0.9)

2.7% (1.4%)

 

 

Гиперестезии

 

 

 

 

+

 

 

Парестезии

+

+

+

+

+

 

 

Амнезия

 

 

 

+

 

 

 

Судороги

+

+

+

+

 

 

 

Головокружение

+

1.2% (0.7%)

2.2% (2.1%)

2.2% (2.5%)

+

 

 

Тремор

 

 

 

+

 

 

 

Периферическая

+

+

 

+

 

 

 

нейропатия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Зуд

 

+

 

+

 

 

 

Атрофия зри-

 

 

0.9% (0.8%)

 

 

 

 

тельного нерва

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Непроизвольное

 

 

 

+

 

 

 

движение глаз

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Частная терапевтическая фармакология 323

Парез лицевого

 

 

 

+

 

 

 

нерва

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Психические

 

 

+

 

 

 

 

расстройства

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тревога

 

 

 

+

 

 

 

Депрессия

 

 

 

+

 

 

 

 

 

Аллергические реакции

 

 

 

Аллергические

+

0.9% (2.6%)

+

+

2.3% (2.2%)

+

+

реакции в целом

 

 

 

 

 

 

 

Сыпь,

0.6% (0.6%)

3.9% (0.7%)

1.0% (0.7%)

2.1% (2.2%)

2.3% (2.4%)

 

+

крапивница

 

 

 

 

 

 

 

 

Отек лица

 

 

 

 

+

 

 

Васкулит

+

 

 

+

+

 

 

Тромбоцитопения

+

+

+

+

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

324 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Продолжение таблицы 6

1

2

3

 

4

5

6

7

8

Волчаночнопо-

+

 

 

 

+

 

 

 

добный синдром

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ангионевроти-

 

 

 

 

 

 

 

 

ческий отек (с-м

+

+

 

 

+

+

 

 

Стивенса-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Джонсона)

 

 

 

 

 

 

 

 

Токсический

 

 

 

 

 

 

 

 

эпидермальный

 

+

 

+

+

 

 

 

некролиз (с-м

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лайелла)

 

 

 

 

 

 

 

 

Анафилактичес-

 

 

 

 

+

 

 

 

кий шок

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Костно-мышечная система

 

 

 

Артралгии

+

2.0% (1.5%)

 

+

+

4.0% (4.1%)

 

 

Артрит

 

 

 

 

 

2.1% (2.0%)

 

 

Ревматическая

+

 

 

 

 

 

 

 

полимиалгия

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Миалгия

1.2% (1.3%)

3.2% (1.1%)

1.8% (1.7%)

1.4% (1.4%)

5.0% (4.5%)

+

 

Миозит

 

+

 

+

 

+

 

 

Миопатия

+

+

 

+

+

+

+

?

Рабдомиолиз

+

+

 

+

+

+

+

 

Повышение КФК

+

+

 

+

+

+

+

+

 

 

Мочеполовая система

 

 

 

Нарушение

 

 

 

 

 

 

 

 

функции почек

 

+

 

 

+

 

+

 

(из-за миоглоби-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нурии)

 

 

 

 

 

 

 

 

Протеинурия

 

 

 

 

 

 

+

 

Импотенция

 

+

 

 

+

 

 

 

Гинекомастия

 

 

 

 

+

 

 

 

 

 

 

Система крови

 

 

 

Анемия

+

 

 

+

+

 

 

 

Лейкопения

 

 

 

 

+

 

 

 

Тромбоцитопения

+

+

 

+

+

+

 

 

 

 

 

 

Кожа

 

 

 

 

Фотосенсибили-

+

 

 

 

+

 

 

 

зация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диспигментация

 

 

 

 

+

 

 

 

кожи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Алопеция

 

+

 

 

+

 

 

 

Гипергликемия

 

+

 

 

 

 

 

 

Гипогликемия

 

+

 

 

 

 

 

 

Астения

+

2.2% (1.9%)

1.4% (1.4%)

 

 

+

 

Боли в груди

 

 

 

+

 

 

 

 

Инфекции верх-

 

 

 

 

 

16.2%

 

 

них дыхательных

 

 

 

 

1.3% (1.3%)

 

 

 

 

 

 

(16.5%)

 

 

путей

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Катаракта

 

 

 

+

+

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание:

% – это число взято с плацебо-контролируемых исследований, в скобках указано процент частоты побочного эффекта в группе плацебо.

При одновременном назначении статинов с фибратами, никотиновой кислотой,

Частная терапевтическая фармакология 325

иммунодепрессантами (циклоспорин и др.), триазолом (флуконазол, интроконазол) или эритромицином возрастает вероятность развития миопатии.

Симвастатин и аторвастатин повышают концентрацию дигоксина в плазме крови, что требует соответствующего наблюдения. Симвастатин усиливает эффект непрямых антикоагулянтов, что увеличивает риск кровотечений.

Не выявлено клинически значимых взаимодействий при применении статинов с диуретиками, антигипертензивными средствами (ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами бета-адренорецепторов) и органическими нитратами.

Следует быть осторожными при одновременном применении статинов и иммунодепрессантов.

Соседние файлы в предмете Фармакология