Частная терапевтическая фармакология 345

J: ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

J01. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

J01A. ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины – группа антибиотиков, относящихся к классу близких по химическому строению и биологическим свойствам поликетидов, и характеризующихся общим спектром и механизмом антимикробного действия с полной перекрестной устойчивостью и близкими фармакологическими характеристиками. Различия касаются некоторых физико-химических свойств, степени антибактериального эффекта, особенностей всасывания, распределения, метаболизма в макроорганизме и переносимости.

Первый тетрациклин было получено в конце 40-х годов. В связи с появлением большого количества резистентных микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями применения тетрациклинов ограничено.

Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.

Классификации тетрациклинов

АТС классификация

J:ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ СИСТЕМНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ

J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01A Тетрациклины

J01AA Тетрациклины

J01AA02 Доксициклин

J01AA05 Метациклин

J01AA07 Тетрациклины

J01AA52 Доксициклин, комбинации

J01АА57 Тетрациклины, комбинации

Химическая классификация тетрациклина

–Природные: диметилхлортетрациклин, окситетрациклина, тетрациклин;

–Полусинтетические: доксициклин, миноциклин, метациклина гидрохлорид;

346Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

–Комбинированные лекарственные формы с олеандомицином: олететрин,

олеморфоциклин.

В химической структуре тетрациклина содержится четыре циклические системы, что и определило их общее название (от греч. tetra – «четыре», сyklos – «круг», «цикл»).

Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации в сыворотке крови создаются через 1–3 ч. после приема. При внутривенном введении быстро достигаются более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.

Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в спинномозговой жидкости составляют 10–25 % уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5–20 раз выше, чем в крови. Тетрациклин имеет высокую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.

Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведения значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и желу- дочно-кишечным трактом, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет в 2–3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин выделяется медленно, а доксициклин не выделяется вообще.

Фармакодинамика

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия, активными в отношении большого числа возбудителей (бактерий, спирохет и лептоспир, риккетсий, хламидий и простейших). В основе механизма действия лежит их способность обратно связываться со специфическими рецепторами, расположенными на бактериальных рибосомах, в результате они препятствуют включению аминокислот в строящуюся пептидную цепь и тем нарушают синтез белка в микробной клетке, что в конечном итоге препятствует их делению. Тетрациклины проникают в микробную клетки преимущественно путем пассивной диффузии, но в некоторых случаях и путем активного транспорта. Чувствительные к тетрациклинам микроорганизмы накапливают их в цитоплазме, поэтому концентрация препаратов внутри клетки значительно превышает таковую во внеклеточной среде.

В обычно применяемых концентрациях тетрациклины действует бактериостатически. Их бактерицидное действие на некоторые микроорганизмы проявляется лишь

Частная терапевтическая фармакология 347

при концентрациях, в 30–60 раз превышающих бактериостатические. В высоких концентрациях действуют на некоторых простейших. Мало или совсем неактивны в отношении большинства вирусов и плесневых грибов. Недостаточно активны в отношении кислотоустойчивых бактерий.

Антибиотические спектры индивидуальных тетрациклинов очень близки между собой, несколько отличаясь in vitro в отношении ряда микроорганизмов (табл. 1). Активность в отношении грамположительных бактерий в большинстве случаев уменьшается в ряду хлортетрациклин-тетрациклин-окситетрациклин. Многие штаммы грамотрицательных бактерий (Proteus spp, E. coli, Aerobacter и др.) более чувствительны к тетрациклину, чем к хлортетрациклину. Из трех тетрациклинов – окситетрациклин является наиболее активным амебоцидним агентом, превосходит хлортетрациклин по действию на некоторые риккетсии (Rickettsia akari, R. burneti) и подавляет рост Ps. aeruginosa и Mycobacteruim в более низких концентрациях. Наибольшие различия в чувствительности к трѐм тетрациклинам обнаружены среди штаммов грамотрицательных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к тетрациклинам

Устойчивость микроорганизмов к тетрациклинам in vitro развивается медленно, по типу пенициллина. Резистентность к одному сопровождается перекрестной устойчивостью к другим тетрациклинам, что объясняется близостью их химического строения и механизма действия. Практически не выявляются штаммы микроорганизмов, сохранивших чувствительность к одному из тетрациклинов при развитии устойчивости к другому. У резистентных к тетрациклинам штаммов нередко отмечается устойчивость к левомицетину. Чаще устойчивые к тетрациклинам штаммы оказыва-

348 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

ются среди стафилококков и возбудителей желудочно-кишечных инфекций; так например, у больных хронической дизентерией устойчивые штаммы выделяются в 2 раза чаще, чем у больных острой дизентерией. Также наблюдается увеличение числа штаммов гемолитических стрептококков и пневмококков устойчивых к тетрациклинам, которые, однако, сохраняет высокую чувствительность к пенициллину и эритромицину.

Возникновение устойчивости к тетрациклинам не всегда находится в прямой зависимости от продолжительности лечения и применяемой дозы препарата. Несмотря на более частое обнаружение устойчивых штаммов у длительно лечившихся больных, установить непосредственную зависимость между интенсивностью применения тетрациклинов и частотой выделения резистентных бактерий не всегда удается.

Основным путем предотвращения распространения тетрациклиноустойчивых штаммов микроорганизмов является использование для лечения сочетаний антибиотиков с различным механизмом антимикробного действия. Синергиднимы чаще всего являются комбинации тетрациклина с олеандомицином, эритромицином. В отношении ряда возбудителей установлено усиление антибактериального эффекта при сочетании тетрациклина с стрептомицином. Следует учитывать, что результаты, полученные при изучении комбинаций тетрациклинов с другими антибиотиками in vitro, не всегда подтверждаются в клинике. Сочетания тетрациклина с пенициллином с отчѐтливым антагонизмом in vitro оказываются иногда синергидными в условиях организма больного.

Показания

–Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит).

–Микоплазменые инфекции.

–Боррелиоз (болезнь Лайма, возвратный тиф.

–Риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф).

–Бактериальные зоонозы: бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух последних случаях – в сочетании со стрептомицином или гентамицином.

–Инфекции дыхательных путей: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

–Кишечные инфекции: холера, иерсиниоз.

–Гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с бета-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом.

–Угревая сыпь. Розовые угри.

–Раневая инфекция после укусов животных.

–Инфекции, передающиеся половым путем: сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема.

–Инфекции глаз.

Частная терапевтическая фармакология 349

–Актиномикоз.

–Бациллярный ангиоматоз.

–Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (тетрациклин в сочетании с антисекреторными лекарственными средствами, висмута субцитратом и другими антимикробными препаратами).

–Профилактика тропической малярии.

Правила назначения и режимы дозирования тетрациклинов сведены в табл. 2.

Противопоказания

–Возраст до 8 лет (доксициклин разрешен у детей до 8 лет для профилактики сибирской язвы).

–Беременность.

–Кормление грудью.

–Тяжелая патология печени.

350 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Побочные действия

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

ЦНС: головокружение, неустойчивость, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга).

Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени. Факторы риска: исходные нарушения функции печени, беременность, быстрое внутривенное введение, почечная недостаточность.

Кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей).

Зубы: дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали. Метаболические нарушения: нарушение белкового обмена с преобладанием

катаболизма, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью. Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем

поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей.

Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок.

Местные реакции: тромбофлебит (при внутривенном введении).

Другие: глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул), панкреатит, угнетение нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и влагалища, суперинфекция, включающая орофарингеальний, кишечный и вагинальный кандидоз, реже C.difficileассоциированный колит.

Меры контроля при применении тетрациклина

Пероральные препараты тетрациклина необходимо принимать стоя и запивать полным стаканом воды в целях профилактики повреждения пищевода (эзофагит, язва) и раздражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Тетрациклин следует обязательно принимать натощак – за 1 ч. до или через 2 ч. после приема пищи.

За исключением доксициклина, тетрациклины не должны назначаться лицам со сниженной функцией почек, поскольку они могут ухудшить их состояние. Тетрациклин может также оказать негативное влияние на печень, особенно при внутривенных инъекциях лицам с пониженной функцией почек и печени.

Парентеральные лекарственные формы следует использовать только в случаях, когда невозможен прием пероральных препаратов, так как имеются сообщения о воспалении и тромбозе вен.

Лекарственные формы тетрациклинов для местного применения (мази) не обладают значительной эффективностью за исключением некоторых инфекционных заболеваний глаз и кожи. Существуют два вида глазных препаратов – капли и мазь.

Частная терапевтическая фармакология 351

Предупреждение

Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым препаратам.

Беременность. Применение тетрациклинов при беременности не рекомендуется, поскольку они проходят через плаценту и могут вызвать тяжелые нарушения развития костной ткани.

Кормление грудью. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут негативно влиять на развитие костей и зубов ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины во время роста и образования зубов – в течение второй половины беременности и в возрасте до 8 лет (за исключением случаев отсутствия безопасной альтернативы), поскольку они могут вызвать замедление роста костей, необратимое изменение цвета зубов (в желто-серо- коричневый), гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухание родничка у маленьких детей, получавших большие дозы тетрациклина.

Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почечной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку основным путем его экскреции является желудочно-кишечный тракт.

Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

При приеме тетрациклина внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином, может снижаться их биодоступность вследствие образования невсасывающихся комплексов комплексов и повышения рН желудочного содержимого. Между приемами перечисленных препаратов и тетрациклина необходимо соблюдать интервалы 1–3 ч.

Не рекомендуется сочетать тетрациклин с препаратами железа, поскольку при этом может нарушаться всасывание и тех, и других.

Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и уменьшают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены на тетрациклин.

При сочетании с тетрациклином возможно ослабление эффекта пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.

Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени.

Есть сообщения о том, что при сочетании тетрациклина с препаратами витамина А возрастает риск синдрома псевдоопухоли мозга.

352 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко