222 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

В03В. ПРЕПАРАТЫ ВИТАМИНА В12 И ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ

Витамин В12 (цианокобаламин) – первое естественное соединение, в составе которого был обнаружен кобальт. Это растворимый в воде витамин, активный в очень малых дозах, практически полностью поступает в организм человека с пищей. В природе синтезируется только микроорганизмами.

Витамин В12 необходим для функционирования всех клеток человеческого организма. Он активно участвует в жировом и углеводном обмене при тесном взаимодействии с витамином С, фолиевой и пантотеновой кислотами. Витамин В12 необходим для функционирования нервной системы, образования эпителиальных клеток, благотворно влияет на жировой обмен в печени (предупреждает ее жировую инфильтрацию), запускает синтез ДНК и РНК, необходим для кроветворения, синтеза эритроцитов, функционирования иммунной системы, участвует в обмене железа.

Еще одной из основных функций витамина В12 является участие в синтезе метионина и холина, которые обеспечивают синтез норадреналина, серотонина, ацетилхолина и способность человека получать положительные эмоции, хранить память, концентрацию внимания, равновесие. Без витамина В12 клетки не могут удерживать фолиевую кислоту, что приводит к психическим и нервным расстройствам. Он участвует в синтезе белковых и жировых структур защитного миелиновой слоя и формировании костей, что особенно важно в периоды роста организма и у женщин климактерического возраста при гормонально обусловленной потере костной массы.

Витамин В12 впервые синтезирован в 1955 г.

Фолиевая кислота – фолацин, водорастворимый фолат, витамин В9. Имеет противоанемическое действие, предотвращает внутриутробные аномалии развития плода, повышает умственную и физическую работоспособность, восстанавливает структуру нервной ткани, стимулирует выработку соляной кислоты, укрепляя кишечную стенку, а также имеет ноотропное, антидепрессантное, антиатеросклеротическое и др. действия. Фолиевая кислота необходима для нормального течения процессов роста, развития, пролиферации тканей и эмбриогенеза; в организме превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, необходимую для созревания мегалобластов и их трансформации в нормобласты. Ее производные участвуют в образовании коферментов в ферментативных реакциях при обмене аминокислот (серин, глицин, гистидин), при синтезе метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований. Занимает важное место в синтезе нуклеиновых кислот. Играет ключевую роль в образовании адреналина, катаболизме никотиновой кислоты и т. д.

Получена из листьев шпината в 1941 г. и впервые синтезирована в 1946 г.

224 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

дает высокой биологической активностью. Нормализует ферментативные процессы, для которых необходимы коферментные формы цианокобаламина: восстановление фолиевой кислоты, перенос метильных и одноуглеродных фрагментов, превращение метилмалоновой кислоты в янтарную.

При восполнении недостатка витамина нормализуется кроветворение – созревание эритроцитов. Способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы, что увеличивает их толерантность к гемолизу. Активирует систему свертывания крови, в высоких дозах вызывает повышение тромбопластической активности и активности протромбина. Снижает концентрацию холестерина в крови. Благоприятно влияет на функцию печени и нервной системы. Повышает способность тканей к регенерации.

После приема фолиевая кислота восстанавливается до тетрагидрофолиевой, нормализует созревание мегалобластов и образование нормобластов. Стимулирует эритропоэз, участвует в синтезе аминокислот (в т. ч. глицина, метионина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, в обмене холина и гистидина.

Эффекты терапии препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты оцениваются, в первую очередь, по развернутому клиническому анализу крови и биохимическим показателям.

Показания к применению и дозы

Показания к применению витамина В12:

–Мегалобластная анемия (пернициозная, агастральная, глютеновая энтеропатия) – по 100–200 мкг/сут. через день.

–Болезнь Крона, дифилоботриоз, резекция подвздошной кишки, болезни оперированного желудка – по 100–200 мкг/сут. через день.

–Анемии: железодефицитная, постгеморрагическая, апластическая, анемия вследствие интоксикации – 30–100 мкг 2–3 раза в неделю.

–Полиневриты: боковой амиотрофический склероз; энцефаломиелит; рассеянный склероз и др. – по 400–500 мкг/сут.; в первую неделю – ежедневно, затем с интервалами между введениями до 5–7 дней (одновременно назначают фолиевую кислоту) или ендолюмбально – по 15–30 мкг с постепенным увеличением дозы введения до 200–250 мкг.

–Псориаз, фотодерматозы, герпетиформный дерматит, нейродермит.

–Травмы костно-суставного аппарата – 200–400 мкг через день в течение 40– 45 дней.

–Острые и хронические гепатиты; цирроз печени – 30–60 мкг/сут. или 100 мкг через день в течение 25–40 дней.

–Хронический гастрит с ахлоргидрией, хронический энтерит с синдромом мальабсорбции, хронический панкреатит с секреторной недостаточностью –

Частная терапевтическая фармакология 225

по 100–200 мкг/сут. через день.

–Лучевая болезнь – по 60–100 мкг ежедневно в течение 20–30 дней.

Показания к применению фолиевой кислоты:

–Мегалобластная (макроцитарная) анемия.

–Спру.

–Лекарственная и радиационная анемия и лейкопения.

–Пострезекционная анемия.

–Хронический гастроэнтерит.

–Туберкулез кишечника.

–Беременность, период лактации.

–Недостаточность фолиевой кислоты.

Дозировка определяется по характеру заболеваний и вида терапии. Суточная потребность в фолиевой кислоте составляет для детей 1–6 мес. – 25 мкг; 6–12 мес. – 35 мкг; 1–3 года – 50 мкг; 4–6 лет – 75 мкг; 7–10 лет – 100 мкг; 11–14 лет – 150 мкг;

15 лет и старше – 200 мкг; для беременных – 400 мкг; во время лактации – 260–

280мкг.

Слечебной целью фолиевую кислоту назначают внутрь по 5 мг 1 раз в сутки. Курс лечения 20–30 дней.

Особенности применения

Дефицит витамина В12 необходимо подтвердить диагностически до назначения препарата, поскольку он может маскировать недостаток фолиевой кислоты. В период лечения необходимо контролировать показатели периферической крови: на 5–8 день лечения определяется число ретикулоцитов. Количество эритроцитов, гемоглобина и цветной показатель необходимо контролировать 1–2 раза в неделю в течение 1 мес., а дальше – 2–4 раза в месяц. Ремиссия достигается при повышении количества эритроцитов к показателям 4–4,5 млн/мкл, достижении нормальных размеров эритроцитов, исчезновении анизо- и пойкилоцитоза, нормализации числа ретикулоцитов после ретикулоцитарного криза. После достижения гематологической ремиссии контроль периферической крови проводится не реже 1 раза в 4–6 мес.

Для профилактики гиповитаминоза В9 преимущественное сбалансированное питание. Продукты, богатые витамином В9 – салат, шпинат, помидоры, морковь, свежая печень, бобовые, свекла, яйца, сыры, орехи, злаки. Фолиевую кислоту не применяют для лечения В12-дефицитной (пернициозной), нормоцитарной и апластической анемии, а также анемии рефрактерной к терапии. При пернициозной (В12-дефицитной) анемии фолиевая кислота, улучшая гематологические показатели, маскирует неврологические осложнения. Пока не исключена пернициозна анемия, назначение фолиевой кислоты в дозах, превышающих 0,4 мг/сут. не рекомендуется (исключение – беременность и период лактации).

226 Н. И. Яблучанский, В. Н. Савченко

Также следует иметь в виду, что пациенты, находящиеся на гемодиализе, требуют повышенного количества фолиевой кислоты.

При применении больших доз фолиевой кислоты, а также терапии в течение длительного периода возможно снижение концентрации витамина В12.

Противопоказания к назначению

Противопоказания к назначению витамина В12:

–Гиперчувствительность.

–Тромбоэмболия, еритремия, еритроцитоз, склонность к образованию тромбов.

–Беременность (единичные указания о возможном тератогенном действии витаминов группы В в высоких дозах).

–Период лактации – возможно применение с осторожностью.

–Стенокардия.

–Доброкачественные и злокачественные новообразования, сопровождающиеся мегалобластной анемией и дефицитом витамина В12.

Противопоказания к назначению фолиевой кислоты:

–Гиперчувствительность.

–Пернициозная анемия.

Побочные действие и симптомы передозировки

Есть мнение об онкологической опасности длительного применения витамина В12. Под влиянием витамина происходит усиление митозов. Однако современные доказательные исследования показали не только безопасность, но и необходимость применения витамина В12 при опухолях, протекающих на фоне его дефицита. Применение витамина В12 у больных III и IV стадией онкологического заболевания на фоне низких концентраций витамина в крови приводило к улучшению качества жизни больных и не стимулировало метастазирования и роста опухоли. Витамины группы В, в том числе и В12 входят в комплексную поддерживающую терапию при химиотерапии.

Витамин В12 относится к лекарственным препаратам, при приеме которого возможно развитие анафилактического шока. Шокогенность витамина В12 составляет около 0,76 % – такой процент следует рассматривать как высокий. Такая же частота шока наблюдается при применении известных с точки зрения аллергии лекарств (левомицетин, стрептоцид, ампициллин, тубазид).

При передозировке витамина может возникнуть отек легких, хроническая сердечная недостаточность, тромбоз периферических сосудов. Встречаются крапивница, редко – анафилактический шок.

Передозировка витамина возможна при использовании не только монопрепаратов, но и при бесконтрольном использовании поливитаминных комплексов с высо-

Частная терапевтическая фармакология 227

кими дозами витамина. Витамин В12 – единственный водорастворимый витамин, имеющий способность к аккумуляции. Поэтому важно обращать внимание на дозу витамина В12 в составе витаминных и витаминно-минеральных комплексов.

Возможное побочное действие фолиевой кислоты проявляется в аллергических реакциях, однако их интенсивность и частота меньше, чем у витамина В12. Возможно возникновение бронхоспазма, кратковременной лихорадки, кожной сыпи, эритемы, кожного зуда.

При появлении любого из указанных признаков необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Взаимодействие с другими веществами и лекарственными препаратами

Витамин В12 фармацевтически несовместим с солями тяжелых металлов (инактивация цианокобаламина), аскорбиновой кислотой, тиамина бромидом, пиридоксина, рибофлавином (поскольку в молекуле цианокобаламина содержится ион кобальта, разрушающий остальные витамины).

Аминогликозиды, салицилаты, противоэпилептические средства, колхицин, препараты K+ снижают абсорбцию витамина В12. Он усиливает развитие аллергических реакций, вызванных тиамина. Хлорамфеникол снижает его гемопоэтический ответ.

Витамин В12 нельзя сочетать с препаратами, повышающими свертываемость крови.

Фолиевая кислота снижает эффект фенитоина (требуется увеличение его дозы). Анальгетики (длительная терапия), противосудорожные препараты (в т. ч. фени-

тоин и карбамазепин), эстрогены, пероральные контрацептивы увеличивают потребность в фолиевой кислоте.

Антациды (в т. ч. препараты Ca2+, Al3+ и Mg2+), холестирамин, сульфонамины (в т. ч. сульфасалазин) снижают абсорбцию фолиевой кислоты в кишечнике. Метотрексат, пириметамин, триамтерен, триметоприм подавляют дигидрофолатредуктазу и снижают эффект фолиевой кислоты (вместо нее пациентам, которые применяют эти препараты, следует назначать кальция фолинат). Относительно препаратов Zn2+ однозначная информация отсутствует: одни исследования показывают, что фолаты подавляют абсорбцию Zn2+, другие эти данные опровергают.