Апуд-система в норме и патологии

В 1968 г. английский патолог и гистохимик Е. Пирс обосновал теорию существования в организме специализированной высокоорганизованной нейроэндокринной клеточной системы, основным специфическим свойством которой является способность составляющих ее клеток к выработке биогенных аминов и полипептидных гормонов (APUD-системы). Входящие в АПУД-систему клетки получили название апудоцитов. Название системы — это аббревиатура английских слов (amin — амины; precursor — предшественник; uptake — накопление; decarboxilation — декарбоксилирование), указывающих на одно из основных свойств апудоцитов: способность образовывать биогенные амины путем декарбоксилирования их накопленных предшественников. По характеру функций биологически активные вещества системы делят на две группы: 1) соединения, выполняющие строго определенные конкретные функции (инсулин, глюкагон, АКТГ, СТГ, мелатонин и др.) и 2) соединения с многообразными функциями (серотонин, катехоламины и др.). Эти вещества вырабатываются практически во всех органах. Апудоциты выступают на уровне тканей в роли регуляторов гомеостаза и контролируют метаболические процессы. Следовательно, при патологии (возникновении апудом в тех или иных органах) развивается симптоматика эндокринного заболевания, соответствующая профилю секретируемых гормонов.

Наиболее полно в настоящее время изучена деятельность АПУД-системы, локализованной в тканях легких и ЖКТ (желудка, кишечника и поджелудочной железы).

Апудоциты в легких представлены клетками Фейтера и Кульчицкого. Они более развиты в легких плода и новорожденных, чем в легких взрослых. Эти клетки расположены поодиночке или группами в эпителии бронхов и бронхиол, имеют обильную иннервацию. Многие специфические эндокринные клетки легких сходны с таковыми в гипофизе, 12-перстной кишке, поджелудочной и щитовидной железах. Среди нейропептидов, синтезируемых легкими, обнаружены: лей-энкефалин, кальцитонин, вазоинтестинальный полипептид, субстанция Р и др. Наиболее многочисленной и хорошо организованной группой апудоцитов в ЖКТ также являются клетки Кульчицкого (Ec-клетки). Их функцией считаются синтез и накопление биогенных аминов — серотонина и мелатонина, а также пептидных гормонов — мотилина, субстанции Р и катехоламинов. Кроме того, в ЖКТ обнаружено больше 20 типов клеток (A,D,G,K и др.), синтезирующих полипептидные гормоны. Среди них инсулин, глюкагон, соматостатин, гастрин, субстанция Р, холецистокинин, мотилин и др.

Виды апудопатий. Нарушения структуры и функций апудоцитов, выражающиеся клиническими синдромами, называют апудопатиями. По происхождению различают первичные (наследственно обусловленные) и вторичные (приобретенные) апудопатии.

К первичным апудопатиям относится, в частности, синдром множественных эндокринных опухолей (СМЭО) различных типов (см. табл. по Н.Т. Старковой). Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся множественными доброкачественными или злокачественными опухолями, исходящими из апудоцитов различной локализации. Так, в группу заболеваний, относящуюся к СМЭО I типа, включаются больные прежде всего с семейной формой гиперпаратиреоза. При этом синдроме обнаруживается гиперплазия всех околощитовидных желез в сочетании с опухолью поджелудочной железы и (или) гипофиза, которые могут секретировать в избытке гастрин, инсулин, глюкагон, ВИП, ПРЛ, СТГ, АКТГ, обусловливая развитие соответствующих клинических проявлений. С СМЭО I типа могут сочетаться множественные липомы и карциномы. Гиперпаратиреоз — наиболее экспрессированная эндокринопатия при СМЭО I типа, и наблюдается он более чем у 95 % больных. Реже встречаются гастриномы (37 %), ВИПомы (5 %).

Для СМЭО IIа типа характерно наличие у больных медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперплазии или опухоли ОЩЖ. Сочетание медуллярного рака щитовидной железы с феохромоцитомой впервые подробно описано Сипплом (1961), поэтому данный вариант СМЭО называется синдромом Сиппла.

Вторичные апудопатии могут возникать при заболеваниях сердечно-сосудистой или нервной системы, инфекционных болезнях, интоксикациях, опухолях, локализованных вне АПУД-системы.

По признаку распространенности различают множественные апудопатии (характеризуются вовлечением в патологический процесс различных типов апудоцитов) и солитарные апудопатии (нарушается функция какого-либо одного типа апудоцитов). Примером одной из форм множественных апудопатий может быть описанный выше синдром МЭО. Среди солитарных наиболее часто встречаются апудомы-опухоли, исходящие из клеток АПУД-системы и обладающие гормональной активностью. Хотя такие опухоли могут иногда продуцировать несколько гормонов, происходящих из клеток различных типов, однако клинические проявления солитарных апудопатий определяются обычно действием одного гормона. Апудопатии различают и по функциональному признаку. Выделяют гипер-, гипо- и дисфункциональные формы расстройств. Основу первых двух форм обычно составляет соответственно гипер- или гипоплазия апудоцитов; дисфункциональные расстройства характерны для множественных апудопатий. Ниже будет дана краткая характеристика лишь некоторых пептидных гормонов АПУД-системы и их роли в патологии.

Гастрин. Этот пептид образуется G-клетками преимущественно в пилорическом отделе желудка. Установлен и другой представитель АПУД-системы — бомбезин, вырабатываемый Р-клетками, являющийся стимулятором высвобождения гастрина. Поэтому бомбезин называют релизинг-гормоном гастрина. Гастрин является сильным стимулятором секреции соляной кислоты, а последняя по типу отрицательной обратной связи тормозит его образование. Кроме того, гастрин стимулирует выработку ферментов поджелудочной железы и усиливает отделение панкреатического сока, увеличивает желчевыделение; тормозит в тонком кишечнике абсорбцию глюкозы, натрия и воды, наряду с усиленным выделением калия; стимулирует моторную активность ЖКТ.

В 1955 г. Золлингер и Эллисон впервые описали больных с рецидивирующими пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией соляной кислоты и островковой клеточной опухолью — гастриномой, продуцирующей в повышенном количестве гастрин. Эта триада признаков получила название синдром Золлингера–Эллисона. Гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, а также в подслизистой 12-перстной кишки. До 75 % панкреатических и до 50 % дуоденальных гастрином дают метастазы. Клинически синдром проявляется быстроразвивающимся язвенным поражением (чаще в луковице 12-перстной кишки), болями в эпигастрии, частыми язвенными кровотечениями, тошнотой, рвотой, диареей.

Глюкагон. Пептидный гормон, образуется альфа-клетками островков поджелудочной железы. Глюкагон с несколько большей молекулярной массой секретируется клетками слизистой 12-перстной кишки. Панкреатический глюкагон обладает выраженным гипергликемизирующим действием за счет резкого усиления под его влиянием гликогенолиза в печени. Энтеральный гормон оказывает стимулирующее влияние на выделение инсулина. Таким образом, глюкагон принимает участие в стабилизации уровня глюкозы в крови. При снижении содержания глюкозы в крови происходит выделение глюкагона. Кроме того, он является липолитическим гормоном, мобилизующим жирные кислоты из жировой ткани.

Описано более 100 глюкагеном — злокачественных гормонально-активных опухолей, локализующихся преимущественно в хвосте поджелудочной железы. Глюкагенома приводит к развитию диабетическо-дерматитного синдрома. Он характеризуется признаками умеренно выраженного сахарного диабета (вследствие гиперглюкагонемии) и изменениями кожи в виде мигрирующей некролитической эритемы. Развивается также глоссит, стоматит, анемия, похудание. У детей нередки судороги, периодами апноэ, иногда коматозное состояние.

Еще один гормон АПУД-системы — соматостатин (или соматотропин-релизинг). Этот ингибирующий гормон вырабатывается не только в ЦНС (в гипоталамусе), но и в D-клетках желудка, кишечника и поджелудочной железы, а также в малых количествах во всех тканях организма. Кроме основной физиологической роли — ингибирования высвобождения соматотропного гормона, соматостатин тормозит выделение инсулина, тироксина, кортикостерона, тестостерона, пролактина, глюкагона, а также гастрина, холецистокинина, пепсина и др. Наряду с перечисленными эффектами соматостатин угнетает моторную активность ЖКТ, оказывает седативное действие, обладает способностью связываться с опиатными рецепторами мозга, оказывает влияние на непроизвольные движения. Из сказанного следует, что этот гормон играет очень важную роль в жизнедеятельности организма.

Клинические проявления гиперсоматостатинемии (при опухолях поджелудочной железы, секретирующих данный гормон — соматостатиномах) весьма полиморфны. Это различные сочетания сахарного диабета, желчно-каменной болезни, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, желудочной гипо- и ахлоргидрии, железодефицитной анемии и др.

Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). Этот пептид вначале был выделен из тонкой кишки, затем обнаружен в нервных образованиях всего ЖКТ, а также в ЦНС, легких и других органах. ВИП тормозит желудочную секрецию, активирует секрецию кишечного сока, а также выделение поджелудочной железой воды и бикарбоната, вызывает релаксацию нижнего пищеводного сфинктера и толстой кишки. Кроме того, ВИП способен вызывать вазодилятацию, расширение бронхиол, стимулировать высвобождение гормонов из поджелудочной железы, передней доли гипофиза; активировать глюкогенез и гликогенолиз. Увеличение образования ВИП чаще всего наблюдается при випоме — эндокринной опухоли островкового аппарата поджелудочной железы. Эта опухоль приводит к развитию синдрома Вермера–Моррисона, проявляющегося диареей, стеатореей, обезвоживанием организма, похуданием, гипо- и ахлоргидрией. Развивается гипокалиемия, гиперкальциемия, ацидоз, гипергликемия. Могут наблюдаться судороги, артериальная гипотензия. Избыточное образование ВИП является основной причиной профузного поноса при синдроме Вернера–Моррисона (эндокринная холера).

И, наконец, дадим характеристику еще одного пептида АПУД-системы. Это субстанция-Р. Он широко распространен в ЦНС , особенно много в гипоталамусе, спинном мозге, в легких. В ЖКТ субстанция Р обнаружена в мейснеровском и ауэрбаховском сплетениях, в циркуляторных и продольных мышцах кишечника. В ЦНС этот пептид играет роль типичного нейромедиатора; он способен ускорять метаболизм биогенных аминов мозга, модулировать болевую реакцию. На уровне ЖКТ установлено, что субстанция Р усиливает секрецию, но угнетает всасывание электролитов и воды в тонком кишечнике, вызывает сокращение гладкой мускулатуры внутренних органов.

В завершение обсуждения темы подчеркну следующее: 1) представленный материал свидетельствует о сложившейся в организме в процессе филогенеза весьма сложной структурной организации нейроэндокринной регуляции жизнедеятельности и об очень широком спектре возможных причин и механизмов развития эндокринных нарушений; 2) можно отметить, что за последние годы наши представления об этиопатогенезе эндокринопатий существенно расширились и углубились. Предметом изучения стала не только «классическая» патология эндокринной системы, но и ее «неклассические» виды.