Гипокоагуляция. Геморрагический синдром

В основе снижения свертываемости крови лежат следующие механизмы: 1) снижение концентрации в крови прокоагулянтов; 2) недостаточная активация прокоагулянтов; 3) повышенная концентрация или чрезмерная активация антикоагулянтов; 4) повышенная концентрация или чрезмерное усиление активности фибринолитических факторов.

Дефицит прокоагулянтов (первый механизм) встречается очень часто. Он может быть обусловлен тромбоцитопенией, тромбоцитопатией, недостаточным или нарушенным синтезом различных плазменных факторов свертывания, чрезмерно повышенным потреблением данных факторов в процессе коагуляции.

I. Тромбоцитопении. По патогенезу разделяют на следующие виды:

1) связанные с повышенным разрушением тромбоцитов в результате: а) иммунных конфликтов; б) механического разрушения (спленомегалии);

2) связанные с недостатком образования тромбоцитов вследствие: а) снижения пролиферации унипотентных клеток костного мозга — предшественниц тромбоцитов (апластические анемии); б) замещения костного мозга опухолевой тканью; в) недостатка витамина В₁₂ и фолиевой кислоты;

3) связанные с повышенным их потреблением (обычно при множественном тромбозе). Наиболее частой причиной тромбоцитопений является повышенное разрушение клеток. При этом обычно обнаруживают наследуемый дефект структуры мембран тромбоцитов либо снижение активности ферментов гликолиза или цикла Кребса. Как следствие — значительное укорочение продолжительности жизни тромбоцитов (несколько часов, вместо 7–10 дней) и повышение их разрушения в селезенке. Одновременно с этим отмечается увеличение образования тромбоцитов в единицу времени. Причина — повышение уровня тромбоцитопоэтинов в связи с тромбоцитопенией.

В клинической практике наиболее часто встречаются:

а) лекарственная тромбоцитопения. Диагностируется на основании совпадения во времени приема препарата и развития тромбоцитопении (может быть вызвана приемом эстрогенов, тиазидных диуретиков, противоопухолевых средств, этанола и др.);

б) аутоиммунная тромбоцитопения — результат усиленного разрушения тромбоцитов под действием антитромбоцитарных антител (обычно развивается у здоровых до этого людей);

в) тромбоцитопения беременных. Встречается у 5–10 % беременных и обычно не вызывает серьезных осложнений у женщины и плода;

г) тромбоцитопения, обусловленная ВИЧ-инфекцией. Тромбоцитопению часто обнаруживают у носителей ВИЧ, и она может быть первым проявлением инфекции;

д) тромбоцитопения, обусловленная трансфузиями. Может развиться после массивных гемотрансфузий или применения искусственного кровообращения, что обусловлено разведением тромбоцитов в крови или их механическим удалением. Такая тромбоцитопения сохраняется в течение 3–5 суток и поддается коррекции трансфузией тромбоцитов. Признаки заболевания обычно появляются примерно через 7 суток после переливания крови. Тромбоцитопения этого типа протекает, как правило, тяжело и может сопровождаться внутричерепными кровоизлияниями;

е) тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — более редкий синдром, характеризующийся тромбоцитопеней, микроангиопатической гемолитической анемией, преходящими неврологическими нарушениями, часто сочетающийся с лихорадкой и поражением почек. Диагноз ставят на основании симптомов микроангиопатии — фрагментации эритроцитов в мазках периферической крови, повышения уровня ретикулоцитов и активности лактатдегидрогеназы сыворотки — при отсутствии признаков ДВС-синдрома по лабораторным данным.

Однако нужно помнить, что обычно при содержании тромбоцитов в крови более 50 000 в 1 мкл значительной кровоточивости не наблюдается; если число тромбоцитов превышает 20 000 в 1 мкл и отсутствуют нарушения, связанные с факторами свертывания крови или функцией тромбоцитов, то тяжелые спонтанные кровотечения возникают редко.

II. Тромбоцитопатии. Тромбоцитопатиям (ТП), в отличие от тромбоцитопений, свойственны стабильные, длительно сохраняющиеся функциональные, биохимические и морфологические изменения в тромбоцитах, которые наблюдаются даже при их нормальном количестве и не исчезают при устранении тромбоцитопении, если она сочеталась с дисфункцией кровяных пластинок.

По происхождению тромбоцитопатии разделяют на: 1) наследственные и врожденные (первичные); 2) приобретенные (вторичные).

Причины — факторы физического, химического и биологического характера. Виды ТП: 1) с преимущественным нарушением «контактной» активности: агрегации и/или адгезии тромбоцитов (дизагрегационные ТП); 2) с преимущественным нарушением «свертывающей» (прокоагулянтной) активности тромбоцитов («дискоагуляционные» ТП).

Патогенез: 1) нарушение синтеза и накопления в тромбоцитах и их гранулах биологически активных веществ: прокоагулянтов, факторов свертывающей и фибринолитической систем; 2) нарушение реакций «дегрануляции» и «освобождения» тромбоцитарных факторов в плазму крови; 3) нарушение физико-химических свойств и структуры мембран тромбоцитов (изменение поверхностного заряда, нарушение конформации мембранных гликопротеидов, белков и т.д.).

Примером наследственной дизагрегационной тромбоцитопатии служит тромбоастения Гланцмана. Впервые эта патология описана в 1918 г. как наследственный, передающийся по рецессивному аутосомному типу геморрагический диатез, характеризующийся удлинением времени капиллярного кровотечения (по Дьюку) и отсутствием или резким ослаблением ретракции кровяного сгустка при нормальном или почти нормальном содержании тромбоцитов в крови. Тип кровоточивости — микроциркуляторный: легкое появление питехий и экхимозов на коже, снижение резистентности сосудов (положительная проба щипка, баночная), возможны повторяющиеся носовые и десневые кровотечения, меноррагии, кровотечения при удалении зубов и т.д.

Основополагающую роль в происхождении тромбоастении Гланцмана играет отсутствие в оболочках кровяных пластинок комплекса гликопротеинов (IIb и IIIa), необходимых для взаимодействия этих клеток со стимуляторами агрегации и фибриногеном. Прогноз при тромбостении в большинстве случаев благоприятный, но ухудшается при кровоизлиянии в мозг и в сетчатку глаза. Геморрагический синдром при этой патологии заметно более выражен в детском и юношеском возрасте и у лиц женского пола.

В клинике у некоторых пациентов регистрируются признаки одновременного нарушения как «контактной», так и «прокоагулянтной» активности тромбоцитов. Так, при синдроме Вискотта–Олдрича (встречающемся у мальчиков наследственном заболевании, передающемся рецессивно, сцепленно с Х-хромосомой) отмечается нарушение синтеза и хранения компонентов гранул различного типа, а также освобождения их содержимого. Это сопровождается расстройством адгезивной, агрегационной и прокоагулянтной активности тромбоцитов.

Клинические проявления тромбоцитопатий лишены патогномоничности и обычно заключаются в геморрагическом синдроме.

Нарушение синтеза плазменных факторов. Ряд прокоагулянтов образуется в печени. Поэтому патология этого органа сопровождается снижением синтеза факторов I (фибриногена), II (протромбина), V (проакцелерина), VII (проконвертина) и др. Отсюда следует, что при поражениях печени наблюдается гипофибриногенемия, гипопротромбинемия и т.д. Иногда возникает нарушение синтеза этих факторов. В таких случаях говорят о дисфибриногенемии, диспротромбинемии и т.д.

Многие из факторов свертывания синтезируются в печени с участием витамина К (факторы II, VII, IX и др.) — это так называемые «витамино-зависимые прокоагулянты». Их синтез становится резко сниженным при недостаточном уровне в организме этого витамина, что бывает: 1) при недостаточном образовании витамина К в кишечнике; 2) при патологии печени (отсутствие желчи, нарушение его всасывания в кишечнике); 3) при длительном применении или передозировке антагонистов витамина К (антикоагулянты косвенного механизма действия).

Уменьшение или аномалии синтеза прокоагулянтов могут быть детерминированы генетически. Пример: гемофилия А — наследственное заболевание, в основе которого лежит дефицит антигемофильного глобулина (ф.VIII). Возможны другие виды гемофилий. Подробно их характеристика дана в учебниках.

Известен механизм снижения концентрации в крови прокоагулянтов, обусловленный связыванием их аутоантителами (это факторы V, VIII,IX). При этом провоцирующую роль играют тяжелые заболевания (опухоли, сепсис и др.).

Второй механизм развития гипокоагуляции — недостаточная активация прокоагулянтов (при их нормальной концентрации) во многом связан со снижением активирующей роли тромбоцитов (дефицит фактора 3, АДФ). Как правило, наблюдается при выраженной тромбоцитопении или тромбоцитопатии. Нарушение активации прокоагулянтов может быть вызвано также расстройствами функционирования калликреин-кининовой системы (при болезни печени, сепсисе, обширном воспалительном процессе или наследственном дефиците компонентов этой системы).

Третий механизм гипокоагуляции связан с нарушениями в системе противосвертывающих факторов. Например, при анафилактическом шоке, других аллергических реакциях, некоторых лейкозах, лучевой болезни возможно возникновение гипергепаринемии. При патологии печени может возрастать активность антитромбопластинов. Наконец, при аутоиммунных заболеваниях описано появление в крови патологических белков, обладающих антикоагулянтной активностью.

Четвертый путь развития гипокоагуляции — чрезмерная активация фибринолитических механизмов. Массивное выделение в кровь тканевых активаторов плазминогена может происходить при обширных травмах, ожогах, некрозе тканей, различных токсических состояниях. Аналогичную роль могут сыграть микробные киназы при тяжелых инфекционных заболеваниях. Гипокоагуляция в условиях избытка плазмина объясняется тем, что он расщепляет не только фибрин и фибриноген, но также факторы свертывания V,VIII и др.

К причинам развития гипокоагуляции (мы уже этого касались) следует добавить действие группы лекарственных препаратов, применяемых в целях профилактики и лечения состояний гиперкоагуляции и тромбоза. Это антикоагулянты (гепарин, антагонисты витамина К и др.) и фибринолитические препараты (фибринолизин, стрептокиназы и др.). Их передозировка или неправильное назначение опасны развитием гипокоагуляции и геморрагического синдрома. Кроме того, цитостатики могут вызвать тромбоцитопению и нарушение синтеза прокоагулянтов в печени, а антибиотики — приводить к развитию дисбактериоза кишечника и в связи с этим к нарушению эндогенного синтеза витамина К и соответствующему гиповитаминозу. Наконец, многие лекарственные средства могут стать причиной формирования аутоиммунной патологии тромбоцитов.

Геморрагический синдром проявляется наклонностью к повторным кровоизлияниям и кровотечениям, возникающим после незначительной травмы или даже «самопроизвольно», без достаточно заметной самому больному причины. В условиях гипокоагуляции даже небольшие хирургические операции (удаление зуба и др.) могут стать смертельно опасными, если не проводить профилактической коррекции нарушенной свертываемости крови и не предпринимать энергичных мер с целью прекращения начавшейся кровопотери.

Если геморрагические проявления у больного существуют постоянно или достаточно часто повторяются, говорят о геморрагическом диатезе (греч. diathesis — предрасположенность, склонность). Геморрагический диатез характерен для наследственных форм гипокоагуляции (гемофилии и др.), наследственных тромбоцитопатий, затяжных тромбоцитопенических состояний, хронических болезней печени и т.д. Острый геморрагический синдром возникает как осложнение многих форм патологии — посттравматических состояний, лучевой болезни, лейкозов, инфекционных болезней, лекарственной болезни.

Нужно обратить внимание на то, что геморрагический синдром сопровождает не только состояния гипокоагуляции, но и некоторые формы патологии сосудистой стенки (вазопатии), например, геморрагический васкулит. В основе этого заболевания лежит воспалительный процесс, поражающий капилляры и другие мелкие сосуды и вызывающий повышение их проницаемости (для эритроцитов и тромбоцитов) и нарушение эластичности (повышение ломкости). Причины вазопатий: 1) инфекционно-токсические; 2) гиповитаминозы (С,РР); 3) лекарственные препараты.

Исследование коагуляционного гемостаза проводят с помощью тестов, фиксирующих время образования сгустка в цитратной плазме после добавления кальция, фосфолипидов и соответствующего активирующего агента. Постановке точного диагноза той или иной формы коагулопатии, контролю за проводимой терапией помогает исследование коагулограммы больного — комплексного лабораторного анализа свертывающей системы крови, включающего до 20 различных тестов. В качестве примера остановлюсь лишь на некоторых из них.

1) Время капиллярного кровотечения по Дьюку. Укорочение времени — усиление агрегации тромбоцитов либо увеличение их числа. Удлинение — снижение способности тромбоцитов к агрегации либо снижение числа тромбоцитов. В норме равно 2–5 мин.

2) Протромбиновое время — это время образования кровяного сгустка после добавления тканевого тромбопластина (тканевого фактора и фосфолипидов) к рекальцифицированной плазме. В норме ПВ составляет приблизительно 10–18 с, но может значительно колебаться. С помощью ПВ оценивают активность внешнего и общего механизмов свертывания крови; это наиболее чувствительный метод диагностики дефицита факторов VII и X. Увеличение ПВ наблюдается также при дефиците фактора V, протромбина и фибриногена.

3) Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) составляет в норме 30–40 с. Его измеряют как время образования сгустка крови после добавления фосфолипида к рекальцифицированной плазме, которая была преинкубирована с инертными частицами, вызывающими контактную активацию внутреннего механизма свертывания. Увеличение АЧТВ указывает на снижение концентрации факторов VIII, IX,XI или XII на 30 % и более по сравнению с нормой.

4) Тромбиновое время — это время образования сгустка после добавления в плазму тромбина. В норме оно составляет 14–16 с и может увеличиваться при ДВС-синдроме, гипо- и дисфибриногенемии. Гепарин тоже вызывает его увеличение, однако действие гепарина можно нейтрализовать добавлением в плазму протамина сульфата. Отражает состояние конечного этапа гемокоагуляции — образование фибрина. Укорочение времени — гиперкоагулягия.

5) Продукты деградации фибрина (ПДФ) в сыворотке определяют методом агглютинации частичек латекса, несущих на себе антитела к ПДФ или фибриногену. Повышенный уровень ПДФ (>8 мкг/мл) встречается при ДВС-синдроме, тромбоэмболических осложнениях и во время проведения фибринолитической терапии. Тяжелые заболевания печени могут вызывать умеренное повышение ПДФ; ложноположительные результаты могут возникать при наличии ревматоидного фактора.

6) Этаноловый тест. Заключается в образовании сгустка через 10 мин при температуре не выше 26 °С — качественный показатель скрытой гиперкоагуляции, свидетельствующий о наличии в плазме активированного тромбина.

7) Определение дефицита отдельных факторов свертывания крови основано на изменении времени образования сгустка в плазме с заведомо известным дефицитом фактора гемостаза после добавления к ней плазмы больного. Результаты исследования выражают в виде процента от активности смешанной плазмы здоровых доноров. У здоровых лиц активность факторов свертывания крови колеблется в пределах 60–160 %, однако эти границы должны определяться независимо в каждой лаборатории.

8) Содержание фактора фон Виллебранда (ФфВ) определяют в тех случаях, когда увеличено время кровотечения, количество тромбоцитов находится в пределах нормы и нет явных причин дисфункции тромбоцитов. ФфВ синтезируется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами; он образует агрегаты, содержащие от 2 до 40 и более субъединиц. ФфВ необходим для нормальной адгезии тромбоцитов. Определение кофакторной активности ристоцетина основано на способности этого антибиотика стимулировать in vitro взаимодействие ФфВ с тромбоцитарным гликопротеином. В большинстве случаев болезни фон Виллебранда этот показатель снижен.