Хромосомные болезни

Они являются особым видом наследственной патологии, связанной с повреждением их структуры (хромосомными мутациями) или нарушением их количества (геномные мутации). Структурные аномалии хромосом встречаются реже и обычно приводят к более тяжелым, по сравнению с количественными изменениями хромосом, последствиям.

Хромосомные болезни классифицируют по критериям изменения структуры и числа хромосом, а также типа клеток (половые или соматические):

Большинство геномных мутаций летальны. Насчитываются сотни болезней, вызванных нарушением структуры хромосом в результате делеции, дупликации, инверсии или транслокации их отдельных участков. Их клиническая картина и тяжесть определяются характером перестройки, величиной вовлеченных фрагментов и их функциональной значимостью. Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения: черепно-лицевые дисморфии, врожденные пороки развития внутренних органов, замедление роста и развития, задержка психического развития. При хромосомных болезнях наблюдается от 30 до 80 различных отклонений от нормы, касающихся физического и психического развития.

Мутации в гаметах приводят к развитию так называемых полных форм хромосомных болезней, когда изменения кариотипа выявляются во всех клетках организма. Мутации в соматических клетках на ранних этапах эмбриогенеза приводят к развитию мозаицизма: часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Это вызывает так называемые мозаичные формы хромосомных болезней (часть клеток имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный).

По патогенезу хромосомных болезней можно сделать два вывода:

1. Клиническое сопоставление полных и мозаичных форм показывает, что мозаичные формы протекают легче, что объясняется присутствием нормальных клеток, частично компенсирующих генный дисбаланс абберантных форм.

2. Аутосомные болезни протекают тяжелее, чем аномалии по половым хромосомам. Это связано с различной генотипической активностью хромосом: Y-хромосома несет мало генов, а одна из X-хромосом у женщин находится в неактивном состоянии.

Клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. До сих пор остается неясным, какие факторы (генотипические или внешней среды) являются здесь ведущими. Например, без объяснения остаются факты, что 2/3 случаев трисомии по 21-й паре хромосом заканчивается гибелью во внутриутробном периоде, а 1/3 — это дети с болезнью Дауна.

Аномалии соматических хромосом. Синдром Дауна. Встречается у мужчин и у женщин с частотой 1:750 новорожденных. Как правило (в 96 % случаев), он характеризуется простой трисомией по 21-й паре аутосом. В части случаев отмечается транслокация лишней хромосомы в 21-й паре в 14-ю или 22-ю и мозаицизм (1 %). Признаками болезни являются низкий рост, иногда карликовый, резко выраженная умственная отсталость, полуоткрытый рот с толстым «географическим» языком, узкие глазные щели, плоское лицо с выступающими скуловыми дугами. Кроме того, для больных характерны кожная складка поперек всей ладони, пятна на радужной оболочке, предрасположенность к лимфолейкозу, как правило, бесплодие. Однако описаны женщины с синдромом Дауна, рожавшие детей, часть из которых также страдали данной патологией. В раннем детстве больные поздно начинают ходить, имеют неуверенную походку. Речь бедна, не развито абстрактное мышление.

Трисомия по 18-й паре — синдром Эдвардса (частота 1:7000). Дети рождаются слабыми, имеют скошенный подбородок, очень маленький рот, низко посаженные уши. Имеются диспропорции в строении скелета — длинные пальцы, указательный палец прикрывает 3-й и 4-й. Дети рано погибают, так как имеют различные пороки внутренних органов (2/3 детей с синдромом Эдвардса умирают в первые 6 месяцев жизни).

Трисомии по 8,9,13-й паре — приводят к развитию синдрома Патау (1:6000). Дети очень рано гибнут (96 % больных погибают до 1,5 лет). Характерна микроцефалия, дефекты мягкого и твердого неба, низкие уши, тяжелые изменения со стороны внутренних органов, увеличение количества пальцев (паучьи). Со стороны нервной системы — атрофия зрительных нервов и обонятельных долей.

Аномалии, связанные с половыми хромосомами. Половые хромосомы контролируют развитие признаков пола, поэтому нарушение их структуры или числа определяет отклонения в половом развитии. Напомню, что X-хромосомы определяют развитие яичников и половых органов по женскому типу, обеспечивают менструальный цикл. У-хромосомы определяют развитие яичек и половых органов по мужскому типу.

Синдром Кляйнфельтера. Заболевание встречается у мужчин. Частота 2 на 1000 новорожденных мальчиков. Возникает при слиянии патологической женской гаметы, содержащей две X-хромосомы, с нормальной мужской гаметой с Y-хромосомой или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской гаметой с ХY-хромосомами. Кариотип у таких больных чаще: XXY, общее количество хромосом — 47. У больных мужчин содержится тельце Бара (половой хроматин). Все аутосомы с 1-й по 22-ю пару без отклонений от нормы. До полового созревания развитие мальчиков мало чем отличается. В дальнейшем для больных характерен высокий рост, астеническое телосложение, длинные ноги, широкий таз, гинекомастия, слабое оволосение на теле, азооспермия (отсутствие сперматозоидов), умственная отсталость.

Описаны и другие цитогенетические варианты: ХХYY (клинически: глубокая дебильность и страшный садизм), 48 ХХХУ, 49ХХХХУ и др.

Лечение направлено на коррекцию вторичных половых признаков половыми гормонами. Однако и после терапии больные остаются бесплодными.

Синдром трисомии X. Встречается только у женщин (1:1000), кариотип — 47 (XXX). В неделящихся клетках видны два тельца Бара. У больных отмечается гипоплазия яичников, бесплодие матки и умственная отсталость. У 60–70 % больных может быть слабоумие легкой степени. Нередко у женщин с трисомией X перечисленные проявления вообще отсутствуют.

Синдром Шерешевского — Тернера. Встречается у женщин (1:3000). Возникает при слиянии патологической женской гаметы, лишенной Х-хромосомы, с нормальной мужской гаметой, имеющей Х-хромосому, или при слиянии нормальной женской гаметы, содержащей одну Х-хромосому, с патологической мужской, лишенной половых хромосом. Кариотип характеризуется наличием одной Х-хромосомы вместо двух (ХО).Но могут быть и другие варианты (делеция короткого или длинного плеча Хp-,Xq-).

Аутосомы без отклонений от нормы. Половой хроматин отсутствует. Больные низкорослые. Наружные половые органы сформированы по женскому типу, внутренние — недоразвиты, яичники представлены фиброзными тяжами. Имеет место гипоплазия ногтей, лимфатический отек рук и ног, дискообразная форма грудной клетки. Характерно наличие на шее широких кожных складок (Pterigium coli). В половом отношении — инфантилизм. Больные чаще умственно отсталые. Раннее лечение женскими половыми гормонами может оказаться эффективным.

И наконец, существуют наследственные аномалии, сцепленные с половой хромосомой. Описано много (около 60) патологических наследственных признаков, связанных с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это значит, что болезни проявляются только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого признака. У женщин наличие Х-хромосомы с патологическим геном компенсируется наличием второй нормальной X-хромосомы. По такому типу передаются, например, гемофилия, дальтонизм, атрофия зрительных нервов, юношеская глаукома и др.