Глава патофизиология печени

Клеточная система печени представлена гепатоцитами, звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами (макрофаги печени — клетки Купфера), эндотелиоцитами, липоцитами (липофибробласт). Выявлена функциональная гетерогенность гепатоцитов.

Темные гепатоциты, расположенные по периферии долек, осуществляют синтетическую функцию, светлые гепатоциты центров долек — антитоксическую функцию. При воздействии вируса на печень избирательно реагируют темные, а токсических веществ — светлые гепатоциты. Клетки Купфера являются гистогематическим барьером печени, они взаимодействуют с иммунной системой, участвуют в поддержании соединительнотканного остова в печеночной дольке с помощью монокинов и коллагеназ. Гепатоциты и макрофаги обеспечивают метаболизм желчных пигментов, инактивацию гормонов.

Эндотелиоциты выполняют транспортную и барьерную функции, поглощая из крови и расщепляя хиломикроны, альбумин, гепарин и др.

Липоциты — жирозависимые клетки (их пролиферация активируется после введения витамина А). В функциональном отношении они близки фибробластам — образуют коллаген ретикулярных волокон перисинусоидального пространства, в них образуются простагландины.

Этиология заболеваний печени

Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и др. В зависимости от природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в печени.

Гепатотоксические вещества. Избирательной гепатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор- и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения. Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрансформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов вплоть до развития острой желтой дистрофии печени. Например, токсины бледной поганки. Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрансформаций преобразовываются в метаболиты, обладающие гепатотоксическим действием, например, четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и др.

Лекарственные препараты. Известно более 300 различных лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим действием. К ним относят: средства для наркоза (фторотан, хлороформ), снотворные (хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, парацетамол), противотуберкулезные (ПАСК, пиразинамид, циклосерин), противопротозойные препараты (акрихин), антибиотики (тетрациклин, группа макролидов — эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики (фуросемид), синтетические антидиабетические препараты (бигуаниды, сульфаниламиды) и др.

Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:

1) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;

2) влияние на гепатоцит активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрансформации препарата;

3) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

Повреждения, вызванные микроорганизмами. Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различен. Лишь немногие из них обладают прямым цитолитическим действием на гепатоциты. Вирус Herpes лизирует гепатоциты непосредственно в фазу репликации. У возбудителей гепатита А и В этот механизм до конца выяснить не удалось. Так, некротические и воспалительные изменения при гепатите В связаны с цитотоксическими и иммунными реакциями, хотя сам вирус не обладает цитолитическим действием. При пневмонии, тифе, сепсисе причиной печеночной недостаточности может быть вторичное обсеменение печени, а чаще — воздействие экзо- и эндотоксинов. При попадании в печень эхинококков образуются однокамерные и многокамерные кисты, по периферии которых возникают зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соединительной ткани. Простейшие (двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит.

Перфузионные нарушения. У человека через печень проходит в среднем 25–30 % ОЦК. Треть этого объема поступает по печеночной артерии, 2/3 — по воротной вене.

Нарушения печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. В печеночной артерии кровоток может нарушаться вследствие тромбозов, эмболий, коарктации, при спаечном и объемном процессе в брюшной полости. Нарушения кровотока в системе воротной вены чаще развиваются при тромбозах, связанных с воспалительным процессом в венах и внепеченочных желчных протоках, циррозом печени и первичной карциномой печени.

При некоторых глистных инвазиях, например при шистоматозах, перфузия печени нарушается в связи с тем, что яйца шистосом, попадая в систему портальной вены, фиксируются на эндотелии сосудов и повреждают его (возникает воспалительный процесс, уменьшается просвет сосудов, развивается портальная гипертензия).

Врожденные дефекты. К врожденным дефектам в печени относятся аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопеченочная дисплазия) и желчевыводящих путей и различные нарушения метаболизма. Продукты обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах — болезни « накопления» (гликогенозы и др.).

Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, гликолипидов, гликозаминогликанов, желчных кислот, желчных пигментов.

Механизмы первичного повреждения гепатоцитов. Механизмы клеточных повреждений типичны (перекисное окисление липидов, образование свободных радикалов, гипоксия, изменения ферментных систем и др.), рассматривались нами ранее и хорошо изложены в учебниках. Остановлюсь только на иммунных реакциях при патологии печени.

Клеточно-опосредованные иммунные реакции протекают с участием Т- и В-лимфоцитов, при этом включаются как цитотоксические реакции, обусловленные антителами, так и клеточно-опосредованные реакции, в которых участвуют активированные киллеры, но не натуральные киллеры. При хронической и острой формах гепатита в крови выявляют повышенное содержание CD8+ Т-лимфоцитов, служащих супрессорами и обладающих цитолитическими свойствами. Аналогично эти клетки выявляются у пациентов с аутоиммунным хроническим персистирующим гепатитом.

В качестве антигенных детерминант, которые вызывают образование активированных Т-лимфоцитов, выступают вирусы, аутоантигены и гаптены. При поражении вирусом гепатита В возникают очаги иммунного цитолиза гепатоцитов, в которых персистирует вирус. При этом обнаруживается поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg). Индукцию цитолиза обеспечивают циркулирующие иммунные комплексы как гетерологичные, содержащие антиген вируса, так и аутологичные, образующиеся с включением печеночного аутоантигена — липопротеида, к которому вырабатываются АТ (IgG). Антитела фиксируются на поверхности гепатоцитов, а также индуцируют цитотоксичность нормальных лимфоцитов в отношении печеночных клеток. В зависимости от иммунного статуса пациента и характера возбудителя преобладают цитотоксические реакции, ведущие к диффузному некрозу клеточной ткани, или проявляется толерантность в отношении чужеродных антигенов.

Количество клеток, вступающих во взаимодействие с вирусом, определяет клиническое течение гепатита. При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозе, определяется высокое содержание иммуноглобулинов плазмы. Исходно повышение продукции антител происходит в ответ на попадание в организм вирусов и бактерий, а затем, сохранение высокого титра антител следует расценивать как адаптивную реакцию организма на снижение макрофагальной активности печени. В процессе развития заболевания образуется большое количество антител к внутриклеточным антигенным детерминантам, высвобождающихся при некрозе.