Часть II. Типовые патологические процессы

стороны, по механизму обратной связи происхо­дит инактивация рецептора в результате его рас­щепления плазмином и самим иРА, при этом от рецептора отщепляется его лигандсвязывающии домен.

Активность иРА подавляется также двумя белковыми ингибиторами, принадлежащими к семейству серпинов, - PAI-1 и PAI-2, а также а₂-антиплазмином и нексином. PAI-1 и PAI-2 эф­фективно ингибируют связанный с рецептором иРА, а а₂-антиплазмин защищает находящийся на поверхности клетки плазмин от ингибирова-ния. Связывание PAI-1 и PAI-2 с комплексом uPA-рецептор приводит к интернализации ко-валентных комплексов протеазы с ингибитора­ми, происходящей при участии рецептора а₂-мак-роглобулина, после чего эти комплексы расщеп­ляются внутри клетки. PAI-1 может ингибиро-вать также и свободный, не связанный с рецеп­тором иРА.

Помимо иРА в активации плазминогена уча­ствует также активатор тканевого типа (tPA). В норме оба эти фермента являются компонента­ми фибринолитической системы, при этом tPA секретируется преимущественно эндотелиальны-ми клетками, а иРА - клетками почечной па­ренхимы. Показано, что для эффективного рас­щепления плазминогена с участием активатора тканевого типа необходимо взаимодействие плаз-мина с цитокератином 8 (СК 8). Одновременно СК 8 является и рецептором самого tPA. Таким образом, рецепторы для иРА (антиген CD87) и tPA различны, однако оба ингибитора иРА эф­фективно действуют и на tPA.

Исследование этой протеолитической систе­мы весьма перспективно с клинической точки зрения, причем наиболее значимыми показате­лями являются, по-видимому, иРА и PAI-1. Не­достаточно изучены пока роль tPA и соотноше­ния двух типов активаторов в опухолевой тка­ни.

Неоангиогенез в опухоли. Известно, что боль­шинство злокачественных новообразований склонно к быстрому лимфогенному и/или гема­тогенному метастазированию. При этом неоан­гиогенез в первичной опухоли способствует это­му процессу. К потенциальным регуляторам ан-гиогенеза, сопровождающего рост как первич­ной опухоли, так и метастазов, в настоящее вре­мя относят многие гормоны и ростовые факто­ры, среди них особое место занимают ангиоге-

нин и фактор роста эндотелия сосудов. Доказа­но, что они являются активными митогенами для микро- и макроваскулярных клеток кровенос­ных и лимфатических сосудов, они не действу­ют на другие типы клеток и реализуют свой эф­фект в синергизме с другими факторами роста, в частности с фактором роста фибробластов-2. Отмечено, что клетки наиболее агрессивных опу­холей склонны к повышенной экспрессии ангио-генина и фактора роста эндотелия сосудов.

12.3.9. Клинико-морфологические стадии опухолевого роста

В настоящее время еще не закончились дис­куссии по систематизации, классификации и номенклатуре предопухолевых изменений и он-когенезу. Большинством исследователей принят постулат, что опухолевый (раковый) процесс проходит ряд клинико-морфологических стадий в направлении возрастания злокачественности. В 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилак­тике рака подчеркнул необходимость постоян­ного совершенствования и углубления представ­лений о предраке. Патологоанатомические пред­ставления о предраке сформулировал P.Menetrie (1907). Клинические наблюдения показали, что рак чаще развивается на фоне: 1) предшествую­щих предопухолевых изменений, таких как дис-пластические процессы с признаками клеточно­го атипизма (лейкоплакия, пахидермия) - поли­морфизм клеток, гиперхромия ядер, увеличение числа митозов; 2) доброкачественных опухолей (аденома, папиллома, фиброаденома, лейомиома), в ткани которых в некоторых случаях могут появляться очаги малигнизации. Известно так­же, что дисплазия (пролиферативные изменения в эпителии с нарушением процессов созревания клеток) может возникать на фоне хронического воспаления в сочетании с дистрофией, атрофи­ей, однако возможность включения доброкаче­ственной опухоли в качестве стадии в развитие злокачественной опухоли остается дискуссион­ной. Клиническое представление о предраковых процессах до сих пор неопределенно, однако в онкологической клинике достаточно широко используются такие термины, как «предраковое состояние», «факультативный» и «облигатный предрак». Облигатный предрак часто или почти всегда переходит в инвазивный рак (пигмент­ная ксеродерма, болезнь Боумэна, семейный по-