Часть II. Типовые патологические процессы

апоптоза в аномальных клетках - чрезвычайно важная функция антионкогена р53. Благодаря апоптозу исключается возможность передачи серьезных поломок ДНК в поколениях клеток. В случае нарушения этой функции р53 происхо­дит накопление клеток с различными хромосом­ными повреждениями, что является характер­ным для клеток опухолей.

Мутации антионкогена р53 выявляются при­мерно в 60% злокачественных опухолей у чело­века. У людей с врожденной мутацией одного из аллелей р53 опухоли (саркомы, лимфолейкозы, рак молочной железы) обнаруживаются в моло­дом возрасте с вероятностью 100% (семейный синдром Ли-Фраумени). Антионкоген р53 во многом определяет реакции опухоли на химио-и/или лучевую терапию. В тех опухолях, где р53 не изменен и нормально функционирует, повреж­дение ДНК под влиянием химиотерапии или облучения вызывает апоптоз опухолевых клеток. В опухолях с инактивированным р53 индуциро­ванные повреждения ДНК не приводят к апоп­тозу, и такие опухоли резистентны к химио- и лучевой терапии.

Из других антионкогенов, с инактивацией которых связывают возникновение определенных опухолей, можно назвать АРС (семейный адено-матозный полипоз толстого кишечника), WT1 (опухоль Вильмса), NF1 (нейрофиброматоз Рек-лингаузена) и некоторые другие, которые пред­ставлены в табл. 54.

Таким образом, для появления опухоли необ­ходимо, чтобы в одной и той же клетке возник­ли мутации в нескольких разных протоонкоге-нах (с превращением их в онкогены) и антион­когенах. Опухоли одного и того же клеточного или тканевого типа могут развиться в результа­те различных комбинаций мутаций в протоон-когенах и антионкогенах. Следствием этих ге­нетических изменений является утрата контро­ля над клеточной пролиферацией. В итоге клет­ка приобретает трансформированный фенотип, включающий в себя не только нерегулируемую пролиферацию, но и целый ряд характерных изменений структуры и обмена веществ.

Апоптоз, или программированная гибель клетки. Это один из важных физиологических процессов, необходимый для поддержания по­стоянного клеточного состава органов и тканей, удаления патологически измененных или про­шедших жизненный цикл клеток. Активное уча­стие в этих процессах (как в нормальных, так и

в измененных биологических тканях) принима­ет множество факторов, среди которых Fas/Apo-1/CD95 - гликопротеин из семейства рецепторов фактора некроза опухоли и его лиганд - FasL [Аббасова С.Г. и соавт., 1999]. Fas экспрессиру-ется практически во всех органах и тканях че­ловека, в том числе и в опухолях, FasL - пре­имущественно активированными лимфоцитами и естественными киллерами. В условиях пато­логии экспрессируется растворимый Fas (sFas), ингибирующий Fas-зависимый апоптоз. Опухо­левый рост - результат дисбаланса между про­цессами пролиферации клеток и апоптоза. В сыворотке крови онкологических больных чаще выявляется повышенный уровень sFas по срав­нению с практически здоровыми людьми. В на­стоящее время интенсивно проводятся исследо­вания системы Fas-FasL в развитии и прогрес­сии опухолевого процесса.

Стадийность опухолевого процесса. Предпо­лагается, что рак развивается из единичной клет­ки, которая в процессе малигнизации проходит ряд стадий. Л.М.Шабадом разработана концеп­ция о двустадийности канцерогенеза. На I ста­дии (стадия инициации) под влиянием канце­рогенных факторов в результате нарушения ге­нотипа образуется трансформированная клетка. На II стадии (стадия промоции, или актива­ции) происходит активация транформированных клеток под влиянием промоторов и последую­щее превращение их в активные, пролифериру-ющие опухолевые клетки. Однако необходимо отметить, что присутствие промотора не обяза­тельно для индукции опухоли. Он необходим только в случае действия так называемого не­полного канцерогена или полного канцерогена, но используемого в таких низких дозах, кото­рые обычно не вызывают опухоли.

Полный канцероген действующий на ткани в достаточно высокой дозе, обладает как иниции­рующим, так и промоцирующим действием. Не­полными канцерогенами считают те вещества, у которых бластомогенные свойства проявляются только после действия промоцирующего агента. В отличие от инициирующих агентов эффект промоторов может быть обратим, особенно на ранних стадиях формирования опухоли. В тече­нии промоции инициированная клетка приоб­ретает фенотипические свойства трансформиро­ванной клетки в результате изменений генной экспрессии (эпигенетический механизм). Одна-