Часть II. Типовые патологические процессы

действие патогенных факторов и внутренней среды организма. Поэтому необходимо различать этиологические факторы в развитии рака (ви­русный, химический, физический, гормональ­ный канцерогенез) и условия, которые способ­ствуют его развитию. Постоянство внутренней среды в любой системе организма поддержива­ется механизмом отрицательной обратной свя­зи. Это особенно отчетливо проявляется в регу­ляции нейроэндокринной системы, клетки ко­торой вырабатывают различные гормоны, регу­лирующие процессы метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток.

В возникновении опухолевого процесса важ­ное значение имеет возрастная и половая реак­тивность. С возрастом скорость репарации ДНК снижается и одновременно увеличивается час-гота мутаций и хромосомных аберраций, особен­но при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, таких как хронический стресс, ате­росклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет. Опухоли чаще развиваются в возрасте старше 50 лет, что объясняется увеличением продолжительности действия (суммирование во времени) внешних онкогенных факторов и сни­жением противоопухолевой резистентности орга­низма. Кроме того, полагают, что в процессе ста­рения возникают гормональные нарушения, спо­собствующие канцерогенезу, причем это связа­но, по всей видимости, не с недостатком самих гормонов, а со снижением чувствительности цен­трального (гипоталамо-гипофизарного) звена к действию соответствующего периферического гормона по механизму отрицательной обратной связи [Дильман В.М. и соавт., 1990]. Поэтому не только введение гормонов с лечебной целью, но и нарушение гормонального гомеостаза, выз­ванное изменениями в функционировании ней­роэндокринной системы, способствует развитию рака. Так, повышение концентрации фоллику-лостимулирующего гормона в крови с возрастом приводит к увеличению частоты возникновения опухолей яичников. Относительное преоблада­ние эстрогенов над прогестероном в период пред-менопаузы способствует развитию рака молоч­ной железы и эндометрия.

Современные концепции онкогенеза связаны с успехами молекулярной биологии и генной инженерии. В процессе опухолевого превраще­ния клетка проходит несколько стадий, приоб­ретая на каждой из них новые свойства. В осно-

ве онкогенеза лежат изменения особых генов: протоонкогенов и/или антионкогенов. В нормаль­ном состоянии эти гены играют ключевую роль в важнейших проявлениях жизнедеятельности клетки, осуществляя позитивный (протоонкоге-ны) или негативный (антионкогены) контроль клеточного деления, регуляцию организации цитоскелета, а также участвуя в механизме про­граммируемого «самоубийства» клетки - апоп-тоза. Однако различные мутации и другие хро­мосомные нарушения могут привести к усиле­нию или извращению функций протоонкогенов (с превращением их в онкогены) и/или к инак­тивации функции антионкогенов. Такие изме­нения в геноме приводят клетку к опухолевой трансформации.

Протоонкогены и онкогены. Протоонкогены - специфические гены нормальных клеток, ко­торые осуществляют позитивный контроль про­цессов пролиферации и мембранного транспор­та. Под влиянием мутаций протоонкогены пре­терпевают так называемую активацию, что спо­собствует их превращению в онкогены, экспрес­сия которых вызывает возникновение и прогрес­сию опухолей. Протоонкоген может превратить­ся в онкоген при замене в нем даже одного из 5000 нуклеотидов. В настоящее время известно около сотни протоонкогенов. Нарушение функ­ций протоонкогенов вызывает их превращение в онкогены и способствует опухолевой трансфор­мации клетки. Онкогены обозначают соответ­ственно их нахождению: - в вирусе (v - virus) или в клетке (с - cellula), а также по характеру опухоли (src, sis, туе, erb и т.д.); например, vsrc - вирус саркомы Рауса; с-тус - клеточный онкоген миелоцитарного лейкоза; c-erb - клеточ­ный онкоген эритробластоза; v-sis - вирус сарко­мы обезьян.

Продуктами протоонкогенов являются белки, которые кодируются протоонкогенами и имеют, как указано выше, различную локализацию в клетке. Белки, кодируемые протоонкогенами src и ras, связаны с клеточной мембраной; erbB или fmc - с плазматической и внутриклеточной мем­бранами; erbA или mos расположены в цитоп­лазме; туе, fos, jun или myb - в клеточном ядре; sis секретируется во внешнюю среду. Белки, кодируемые протоонкогенами, непосредственно участвуют в проведении ростстимулирующих сигналов, побуждающих клетку к делению, от поверхности клетки в ядро. В литературе доста-