Глава 12 / патофизиология тканевого роста

379

точно подробно описана цепь последовательных сигналов для нормального роста и функциони­рования клеток. Все ключевые белки, участву­ющие в этой цепи, кодируются протоонкогена-ми. Например, рецептор эпидермального факто­ра роста кодируется протоонкогеном erbB, тиро-зиновая протеинкиназа на внутренней поверх­ности плазматической мембраны клетки - про­тоонкогеном src, G-белки - протоонкогеном се­мейства ras, ядерные транскрипционные факто­ры являются продуктами протоонкогенов fos, jun, туе

В результате мутационного превращения про­тоонкогенов в онкогены одно или несколько зве­ньев этой цепи спонтанно становятся сверхак­тивными. Так, например, аномальная форма ре­цептора эпидермального фактора роста (ЭФР) приводит к тому, что такой рецептор постоянно находится в состоянии активации, посылая лож­ные сигналы, стимулирующие размножение кле­ток. G-белки, утратившие способность гидроли-зовать гуанидинтрифосфат в гуанидиндифосфат, остаются постоянно связанными с гуанидинтри-фосфатом и непрерывно передают ростстимули-рующий сигнал. Связанные с плазматической мембраной и цитоплазматические протеинкина-зы могут стать постоянно активированными без необходимости в стимуляции. Может резко воз­расти количество или повыситься функциональ­ная активность транскрипционных факторов, влияющих на экспрессию генов, побуждающих клетку к делению. Следствием этих нарушений будет неконтролируемое деление клеток, что является главной характеристикой опухоли. Блокирование же любого из этапов передачи митогенного сигнала может в принципе привес­ти к нарушению регуляции пролиферации опу­холевых клеток и потенциально к торможению роста опухоли. В эксперименте уже исследовано достаточно большое количество препаратов, вли­яющих на вышеперечисленные процессы. Боль­шинство из них находится на стадии предкли-нического изучения, хотя ряд препаратов уже прошли первую фазу клинических испытаний и показали себя достаточно эффективными при некоторых видах опухолей.

Выделяют несколько механизмов трансфор­мации протоонкогена в онкоген: 1) инсерцион-ная активация - активация протоонкогена клет­ки при включении в ее геном вирусного промо­тора; 2) амплификация - в результате увеличе­ния числа одинаковых онкогенов (копии онко-

гена), которые, как и в первом случае, приводят к усилению синтеза онкобелков (так называе­мый «эффект дозы»), при этом могут появлять­ся добавочные участки хромосомы; 3) актива­ция протоонкогена при транслокации участка хромосомы в другое место той же или другой хромосомы; 4) точечная мутация протоонкоге­на, приводящая к синтезу онкобелков, наруша­ющих регуляцию клеточного деления.

Описанные разнообразные нарушения гено­ма могут быть вызваны различными тумороген-ными факторами: химическими канцерогенами, ультрафиолетовым и ионизирующим излучени­ем. В дальнейшем при прогрессировании опухо­ли частота мутаций, транслокаций и других хро­мосомных нарушений, наблюдаемых в опухоле­вых клетках, значительно возрастает, и это яв­ляется следствием утраты контроля над стабиль­ностью генома, что свойственно опухолевым клеткам.

Мутация обычно возникает в одной из двух копий (аллелей) протоонкогена, располагающих­ся в парных хромосомах, и проявляется как до­минантная. Таким образом, одной мутации дос­таточно для превращения протоонкогена в дей­ствующий онкоген. Для многих типов опухолей характерна гиперэкспрессия онкогенов семейства ras в результате точечных мутаций. Так, мута­ция гена k-ras отмечается в 60-80% случаев рака поджелудочной железы, и поэтому обнаружение этой мутации имеет диагностическое значение. В клетках плоскоклеточной карциномы обнару­живается гиперэкспрессия онкогена егЬВ-1 в ре­зультате амплификации. Для хронического ми-елоидного лейкоза характерна транслокация гена аЫ с 9-й на 22-ю хромосому с укорочением пос­ледней (так называемая «филадельфийская» хромосома), лимфома Беркитта в значительной мере обусловлена перемещением протоонкогена туе на другую хромосому и попаданием под его контроль энхансера гена, кодирующего цепи иммуноглобулина. В результате клетка вместо «включения» генов для синтеза антител «вклю­чает» онкоген туе, что усиливает пролифера­цию. Вызванное транслокацией (между 15-й и 17-й хромосомами) соединение части протоонко­гена pml с геном, кодирующим клеточный ре­цептор ретиноевой кислоты, ведет к образова­нию гибридного гена, обусловливающего разви­тие острого промиелоцитарного лейкоза. Эта транслокация служит диагностическим призна­ком данного заболевания. В табл. 53 представ-

380