Глава 12 / патофизиология тканевого роста

393

гликопротеинов, таких как ламинин и фибро-нектин, и в норме не содержит пор, достаточно больших для прохождения злокачественных клеток. Таким образом, инвазия в базальную мембрану должна быть активным процессом. Только после инвазии в соединительнотканную строму опухолевые клетки получают доступ к кровеносным и лимфатическим сосудам. В ходе интравазации и экстравазации опухолевые клет­ки также должны пенетрировать субэндотели-альную мембрану. В отдаленном органе клетки, вышедшие за пределы сосудов, должны мигри­ровать через периваскулярную интерстициаль-ную строму, чтобы образовать новые колонии в паренхиме.

Взаимодействие злокачественных клеток с базальными мембранами можно разделить на три этапа. На первом этапе в случае циркулирую­щих опухолевых клеток базальная мембрана обнажается локальным удалением эндотелия, индуцированным злокачественными клетками. В дальнейшем они присоединяются к поверхно­сти базальной мембраны посредством связыва­ния белков клеточной поверхности с гликопро-теинами базальной мембраны. На втором этапе после присоединения опухолевые клетки долж­ны нарушить целостность базальной мембраны. Для этого они или сами выделяют протеолити-ческие ферменты, или индуцируют продукцию протеаз локальными нормальными клетками. Лизис внеклеточного вещества происходит в высоколокализованной области, близкой к по­верхности опухолевых клеток, где количество активных ферментов превышает количество ес­тественных ингибиторов, находящихся в плаз­ме и матриксе или синтезируемых окружающи­ми клетками. Третьим этапом является переход опухолевых клеток через поры в базальной мем­бране, возникшие в результате местного протео-лиза. Направление и конечная цель движения клеток могут определяться хемоаттрактантами, выделяемыми тканями хозяина, либо вещества­ми, выделяемыми самой опухолью. Процесс ин­вазии является динамичным вследствие цикли­ческого повторения вышеуказанных этапов.

Адгезия (контактное взаимодействие кле­ток). Первая ступень инвазии базальной мемб­раны требует прикрепления к ней клеток. При­мером основного белка, необходимого для при­соединения злокачественных клеток, является ламинин. Ламинин образуется путем сложного

переплетения гликопротеинов и обладает способ­ностью присоединять многие мембранные ком­поненты, включая коллаген IV типа, гепаран сульфат, протеогликан и энтацин. Ламинин иг­рает важную роль в прикреплении, распростра­нении клеток, митогенезе, росте нервов, морфо­генезе и передвижении клеток. На поверхности нормальных и неопластических клеток имеется рецептор к ламинину с м. м. 64 кД.

Второй тип матриксных рецепторов, необхо­димых для связывания с компонентами внекле­точной среды, представлен интегринами - семей­ством гликопротеинов клеточной поверхности, связывающих протеины адгезии с микромоляр­ной аффинностью. Предполагается, что интег-рины нужны для выравнивания протеинов ад­гезии, например фибронектина, на поверхности клеток с компонентами цитоскелета, такими как талин и актин. Эти взаимодействия приводят к изменению формы клетки.

Кадхериновые молекулы адгезии обеспечива­ют разрыв межклеточных контактов, необходи­мый для выхода опухолевых клеток из первич­ного места расположения и метастазирования. Кадхерины являются внеклеточными кальций-зависимыми молекулами клеточной адгезии. К настоящему времени идентифицированы три подтипа, обозначенных в зависимости от селек­тивного распространения и особенностей связы­вания в тканях: эпителиальный (Е), плацентар­ный (Р) и невральный (N).

Процесс инвазии не является пассивным и не обеспечивается только за счет давления со сто­роны активно пролиферирующих клеток. Он представляет собой активный, динамический процесс, требующий синтеза и распада белка. Показано, что ингибиторы протеаз и синтеза белка способны блокировать инвазию раковых клеток в матрикс. Опухолевым клеткам необхо­димо пройти через внеклеточный матрикс в ходе инвазии, а для этого они должны быть способны секретировать или активировать ферменты, раз­рушающие основные составляющие матрикса.

Опухолевые протеазы. По-видимому, одним из наиболее важных свойств опухоли является способность выделять протеолитические фермен­ты и регулирующие их активность вещества. Известно, что в состав межклеточного вещества и базальных мембран входят структурные бел­ки - коллаген, эластин, ламинин и др. Выделяе­мые опухолевыми клетками протеазы разруша-

394