Глава 12 / патофизиология тканевого роста

381

лены данные исследований о некоторых измене­ниях протоонкогенов, характерных для новооб­разований человека.

Изменения в геноме клетки могут быть так­же вызваны онкогенными вирусами. РНК-содер-жащие вирусы содержат онкогены, образовав­шиеся, по-видимому, из клеточных протоонко­генов, захваченных когда-то вирусами. В слу­чае заражения ретровирусами в клетку вносит­ся готовый онкоген. Одним из механизмов опу-хольтрансформирующего действия ДНК-содер-жащих вирусов является способность некоторых белков, кодируемых специфическими генами этих вирусов, инактивировать антионкогены в клетках.

Гены - супрессоры опухоли (антионкогены, рецессивные опухолевые гены). Их известно около двух десятков, они действуют как инги­биторы проведения рострегулирующих сигналов в клетке и тем самым предупреждают возмож­ность нерегулируемой пролиферации. Инакти­вация антионкогенов, вызванная их мутациями (в т.ч. и делециями), приводит к неконтролиру­емому росту клеток. Для выключения антион­когена необходимы две мутации в обоих его ал­лелях, тогда как для превращения протоонкоге-на в действующий онкоген достаточно только одной (доминантной) мутации. Наличие первой мутации в одном из аллелей антионкогенов силь­но предрасполагает к возникновению опухоли, и если такой мутантный аллель унаследован, то достаточно второй мутации, чтобы произошла опухолевая трансформация.

Антионкогены осуществляют роль негативных регуляторов прохождения клетки по клеточно­му циклу, конечным результатом которого яв­ляется митоз. Под клеточным циклом понима­ется упорядоченная последовательность событий от одного клеточного деления до другого. Как известно, клеточный цикл разделяется на 4 дис­кретных временных периода: G,, S, G, и М, В фазе S (синтетическая фаза) происходит репли­кация ДНК; фаза М - митоз; G_x и G₂ - промежут­ки соответственно между М и S и между S и М. Временной механизм прохождения клеткой это­го цикла контролируется синтезом и распадом специальных белков - циклинов. Их экспрессия периодически возрастает в течение одной фазы клеточного цикла и затем снижается в другой фазе. Циклины группы В накапливаются в 0_г-фазе и распадаются в М, циклины Е и D дей­ствуют в 0,-фазе, циклины А - в S-фазе. Цикли-

ны образуют комплексы с так называемыми цик-линзависимыми протеинкиназами (ЦЗК) разных типов. Образование комплексов циклина Е с ЦЗК-2 и циклина D с ЦЗК-4 вызывает фосфори-лирование нескольких белков, необходимых для вхождения клетки в S-фазу цикла. Одним из таких белков является продукт антионкогена Rb, с интактивацией которого связано развитие ре-тинобластомы в раннем детском возрасте и на­следственной формы остеосаркомы. Когда этот белок не фосфорилирован, он связан с транскрип­ционными факторами, которые включают гены, регулирующие репликацию ДНК в S-фазе. Связь этих транскрипционных факторов с белком ан­тионкогена Rb лишает их активности, что пре­пятствует дальнейшему продвижению по циклу клеток, находящихся в Gl-фазе. При фосфори-лировании белка Rb транскрипционные факто­ры освобождаются и вызывают вступление клет­ки в S-фазу. Таким образом, в норме антионко­ген Rb осуществляет негативный контроль про­лиферации, разрешая или не разрешая клеткам вхождение в фазу репликации ДНК (S-фазу кле­точного цикла). Утрата этой функции в резуль­тате инактивации антионкогена Rb (его мутации) приводит к тому, что транскрипционные факто­ры остаются несвязанными и клетка безостано­вочно пробегает по циклу даже в тех случаях, когда действует запрет на пролиферацию.

Другим антионкогеном, выполняющим в клет­ке рострегулирующие функции, является р53. Белок, кодируемый этим антионкогеном, лока­лизован в ядре и является транскрипционным фактором, который включает ряд генов, в том числе и ген wafl. Продукт последнего инакти-вирует комплексы циклина Е с ЦЗК-2 и цикли­на D - с ЦЗК-4, необходимые для вхождения клетки в S-фазу цикла, в результате чего клетка задерживается в Gj-фазе. Мутация антионкоге­на />53, как и Rb, приводит к нарушению этой регуляции и к безостановочному делению клет­ки. В норме антионкоген р53 препятствует вхож­дению в S-фазу клеток с поврежденной или из­мененной ДНК, поддерживая таким образом це­лостность клеточного генома. Эту функцию он реализует двумя способами: 1) временно задер­живая клетку в Gj-фазе цикла, давая ей возмож­ность исправить повреждения ДНК прежде, чем клетка вступит в S-фазу; 2) запуская механизм апоптоза (программируемой гибели клетки) в тех случаях, когда повреждения ДНК столь серьез­ны, что не подлежат исправлению. Индукция

382