Часть II. Типовые патологические процессы

ко для индукции опухоли необходимо длитель­ное и непрерывное воздействие промотора. Сле­довательно, промоторы могут представлять та­кую же опасность для индукции опухолей, как и полные канцерогены. Так, например, промо­тор н-додекан может усиливать канцерогенность бенз(а)пирена в 1000 раз. Некоторые исследова­тели склонны рассматривать процесс коканце-рогенеза как синканцерогенез - совместное вли­яние двух канцерогенов. Суммирование или по­тенцирование эффекта обычно наблюдается при совместном применении веществ, имеющих оди­наковую органотропность, но различную хими­ческую структуру. Так, совместное введение бен-зидина и 2-нафтиламина вызывает значитель­ное учащение развития опухолей по сравнению с раздельным введением канцерогенов. Введение канцерогенов одинаковой химической структу­ры, особенно когда один из них является сла­бым канцерогеном, приводит к торможению кан­церогенеза за счет конкуренции между слабым и сильным канцерогенами при взаимодействии с внутриклеточными рецепторами. Фаза промо­ции канцерогена в отличие от стадии инициа­ции обратима, по крайней мере на раннем этапе неопластического процесса.

Основные положения двустадийной модели канцерогенеза можно обобщить следующим об­разом:

1. для индукции опухоли недостаточно воз­действия одного инициатора или одного промо­тора;

2. действия инициатора и промотора не пере­крываются во времени;

3. частота опухолей увеличивается только в том случае, если промотор действует после ини­циатора, а не наоборот;

4. интервал между воздействием инициатора и промотора не влияет на конечную частоту опу­холей;

5) частота опухолей зависит лишь от дозыинициатора.

12.3.5. Биологические свойства опухоли

Особенности обмена веществ в опухолях.

Фенотипические особенности поведения злока­чественных клеток (способность к неограничен­ному росту, инвазии и метастазированию) реги­стрируются сравнительно легко с помощью био-

Глава 12 / патофизиология тканевого роста

химических и молекулярно-биологических мар­керов, значительно сложнее решается проблема качественных биохимических отличий опухоле­вой клетки от нормальной.

Наиболее ранние открытия в этой области связаны с нарушениями (атипизмом) энергети­ческого и углеводного обмена, которые прояв­ляются изменением интенсивности анаэробного гликолиза (расщепление гликогена и глюкозы до пировиноградной кислоты без использования кислорода) и тканевого дыхания. В начале XX в. Отто Варбург показал, что опухолевые клетки получают необходимую им энергию в результа­те анаэробного гликолиза, превращая глюкозу в молочную кислоту. Другое важное открытие, сделанное им, состояло в том, что опухоли по­требляют меньше кислорода, чем нормальные ткани. В опухоли постоянно обнаруживается 10-30-кратное усиление анаэробного гликолиза. Усиление анаэробного гликолиза (путь Эмбдена-Мейергофа) в гиалоплазме опухолевых клеток сопровождается ослаблением тканевого дыхания, которое происходит в митохондриях. В норме усиление анаэробного гликолиза возникает как компенсаторная реакция в ответ на дефицит АТФ при недостатке кислорода. Поступление кисло­рода в клетки и активация тканевого дыхания приводят к ослаблению анаэробного гликолиза (положительный эффект Пастера). В опухолевой ткани в отличие от нормальной кислород и тка­невое дыхание не ослабляет гликолиз (отрица­тельный эффект Пастера). Некоторые исследо­ватели считают, что усиленное потребление опу­холевой тканью глюкозы и активация гликоли­за ослабляет тканевое дыхание (положительный эффект Кребтри). Усиление гликолиза и ослаб­ление тканевого дыхания прогрессивно нараста­ют по мере увеличения степени злокачественно­сти опухоли. Кроме того, в опухолевой ткани усилен пентозо-монофосфатный шунт и исполь­зование в нем глюкозы, что приводит к повы­шенному образованию рибозы и NADPH₂, кото­рые необходимы для синтеза нуклеиновых кис­лот и размножения клеток.

Вследствие атипизма энергетического и угле­водного обмена потребность опухоли в глюкозе резко увеличивается, и опухоль становится «ло­вушкой» глюкозы. Опухолевые клетки приоб­ретают повышенную устойчивость к гипоксии, возникающей при колебаниях в ней кровотока и оксигенации крови, благодаря чему сохраня-

385

25 Закл № 532

ют способность к инвазивному росту и метаста-зированию. В связи с накоплением молочной кислоты в опухоли возникает ацидоз, который может действовать отрицательно на окружающие ткани.

В опухолевых клетках существенно изменя­ются изоферментный спектр ряда ферментов энергетического обмена и их субклеточная ло­кализация в результате нарушения регуляции на геномном уровне. Опухолевая клетка облада­ет таким изоферментным набором, который по­зволяет ей адаптироваться к среде и конкуриро­вать с нормальными клетками за необходимые для размножения субстраты.

Следует подчеркнуть, что ни в злокачествен­ных клетках, ни в сыворотке онкологических больных не обнаружены ферменты, специфич­ные для рака. Речь идет либо о количественных изменениях активности, либо о преобладании того или иного изофермента. Все найденные в злокачественных опухолях изоферменты обна­руживаются в органах взрослого организма либо в эмбриональном периоде. Следует также отме­тить чрезвычайно высокую вариабельность ак­тивности ферментов в опухолях одной и той же локализации независимо от их тканевого проис­хождения и гистологической структуры. Это обусловлено гетерогенностью клеточного соста­ва опухолей человека и разной степенью их про­грессии. В злокачественных опухолях наблюда­ются изменения преимущественно тех фермен­тов, которые обеспечивают способность к росту и пролиферации клеток: увеличение активнос­ти ключевых ферментов гликолиза (гексокина-зы, лактатдегидрогеназы - ЛДГ, альдолазы и др.), ферментов синтеза ДНК (ДНК-полимеразы), фер­ментов, связанных с плазматической мембраной клеток (щелочная фосфатаза, у-глутамилтранс-фераза). Увеличение активности ферментов при злокачественном росте сопровождается наруше­нием представительства изоформ с унификаци­ей их спектра, выражающейся для ЛДГ в преоб­ладании М-субъединиц при раке желудочно-ки­шечного тракта, раке легкого, яичников, пред­стательной железы и, наоборот, Н-субъединиц при раке яичек и гемобластозах, для гексокина-зы - в преобладании анодных фракций гексоки-назы-И и гексокиназы-Ш.

Атипизм жирового обмена в опухоли прояв­ляется преобладанием липогенеза над липоли-зом, причем особенно интенсивно синтезируют-

ся липиды и липопротеиды, которые в дальней­шем идут на построение мембран вновь образу­ющихся клеток. При злокачественных опухолях у больных в сыворотке крови возрастает уровень отдельных липидов, в первую очередь нейтраль­ных жиров, эфиров холестерина, триглицеридов.

Атипизм белкового обмена и обмена нуклеи­новых кислот проявляется многообразными, подчас неоднозначными изменениями. Однако для опухоли характерно преобладание анаболиз­ма над катаболизмом белков, что приводит к возрастанию уровня протеинов, необходимых для усиленного размножения клеток. Повышенный синтез белка требует постоянной утилизации аминокислот и высоких энергозатрат, опухоль активно поглощает аминокислоты из крови даже при низкой их концентрации. Из аминокислот и пептидов в раковых клетках обнаружено мно­го серосодержащих соединений (в составе SH-групп), таких как метионин, цистеин, глу-татион, а также соединений основного характе­ра - лизин, аргинин. Параллельно с ростом опу­холи в ее клетках преобладают катаболизм уг­леводов и анаболизм нуклеиновых кислот по двум путям: рециклизации (синтеза из продук­тов распада пуриновых и пиримидиновых осно­ваний) и образования de novo из остатков глю­козы при переаминировании с генерацией осно­ваний нуклеиновых кислот. Усиленный синтез нуклеиновых кислот связан с нарушением гене­тического контроля.

Белковый обмен в опухоли изменяется не только количественно, но и качественно. Так, например, в опухоли прекращается образование ряда тканеспецифических белков (ослабление синтеза альбуминов при раке печени), возобнов­ляется синтез эмбриональных белков в связи с разблокировкой эмбриональных генов (синтез а-фетопротеина при первичном раке печени), в клетках опухоли могут синтезироваться поли­пептиды и белки, не характерные для данной ткани (синтез АКТГ, паратиреоидного гормона при мелкоклеточном раке легкого; синтез ано­мальных иммуноглобулинов при макроглобули-немии Вальденстрема, болезни тяжелых цепей, миеломной болезни). Определение этих белков в сыворотке крови используют в диагностике опу­холей.

Синтез аномальных белков и гормонов опу­холью может стать причиной тяжелых наруше­ний регуляции жизнедеятельности. Например,

386