Окисний розпад нейтральних жирів (ацилгліцеринів) у тканинах

Гліцерин фосфориліюється за участю АТФ. Утворює гліцерофосфат, що окислюється в тканинах у диоксиацетонфосфат. Останній перетворюється в гліцеральдегід-3-фосфат, подальше окиснення якого до піровиноградної кислоти відбувається по гліколітичному шляху розпаду вуглеводів. Піровиноградна кислота окиснюється до ацетил-КоА. Останній вступає в цикл трикарбонових кислот.

Перетворення жирних кислот починається з їхньої активації за рахунок АТФ. Ацил-КоА, що утвориться, наприклад, пальмітил-КоА, взаємодіє з карнітином ((CH₃)₃N+CH_2·СНОН·СН₂СОО^-) і у вигляді ацилкарнітину проникає в мітохондрії. Всередині мітохондрій залишок жирної кислоти переноситься від карнітину на коензим А. Ацил-КоА, що утворюється, підпадає в мітохондріях β-окисненню шляхом послідовного відщеплення молекул ацетил-КоА.

Розглянемо як приклад повне окислювання пальмітинової кислоти, що має 16 атомів вуглецю. Процес β-окислювання пальмітинової кислоти завершується протягом семи циклів і приводить до утворення восьми молекул ацетил-КоА. У кожному циклі утворюються дві молекули відновлених коферментів - ФАДН₂ і НАДН-Н⁺. Перенесення електронів від цих коферментів по дихальному ланцюзі на кисень супроводжується синтезом п'яти молекул АТФ. Отже β-окиснення пальмітинової кислоти дає вихід 5 х 7 = 35 молекул АТФ. Звідси потрібно відняти одну молекулу АТФ, використану на першому етапі – при активації жирної кислоти (утворення ацил-КоА). Одержимо 34 молекули АТФ. Основний продукт β-окиснення пальмітинової кислоти – вісім молекул ацетил-КоА, які окислюються в циклі трикарбонових кислот до СО₂ і Н₂O. Це дає 12 х 8 = 96 молекул АТФ. Підсумуємо: 34 + 96 = 130 молекул АТФ. Такий енергетичний баланс β-окиснення однієї молекули пальмітинової кислоти.

Ненасичені жирні кислоти також піддаються β-окисненню , але процес вимагає участі двох додаткових ферментів - ізомерази і епімерази. Від жирної кислоти шляхом β-окиснення послідовно відщеплюються молекули ацетил-КоА доти, поки не залишиться пропіоніл-КоА, що перетвориться в сукциніл-КоА й вступає в цикл трикарбонових кислот. Варто відмітити, що в перетворенні пропіоніл-КоА в сукциніл-КоА беруть участь похідні двох вітамінів – біотину й В₁₂.

При надлишку ацетил-КоА в печінці утворюються кетонові тіла: ацетоацетат, β-оксибутират і ацетон. З током крові вони надходять у м'язи, нирки й мозок, де перетворюються в ацетил-КоА. Останній включається в цикл трикарбоновых кислот. Кетонові тіла, як енергетичний субстрат, мають особливе значення для метаболізму мозку, оскільки жирні кислоти в тканині мозку не окисляються. Кетоз – підвищений вміст кетонових тіл у крові – спостерігається при голодуванні й цукровому діабеті.

Жирні кислоти можуть синтезуватися в цитоплазмі з ацетил-КоА, основними джерелами якого служать: жирні кислоти, вуглеводи й кетогенні амінокислоти (лейцин, ізолейцин, лізин, тирозин, фенілаланін). Ацетил-КоА, який утворюється в мітохондріях, не може виходити з мітохондрій у цитоплазму. Для цього існують два шляхи:

1. Головний шлях - синтез цитрату з ацетил-КоА й оксалоацетату. Спеціальна система переносить цитрат з мітохондрій у цитоплазму, де під дією цитратліази й за участю АТФ знову утворюється ацетил-КоА й оксалоацетат.

2. Перенос ацетильних груп карнітином.

У біосинтезі жирних кислот бере участь ацилпереносний білок (АПБ), що містить у якості простетичної групи фосфопантетеїн. Ацилпереносний білок входить до складу мультиферментного комплексу, який називають синтетазою жирних кислот (мол. вага 4,5-10 ).

Синтез жирних кислот проходить через наступні етапи:

1. Карбоксилювання ацетил-КоА. Реакцію каталізує фермент ацетил-коа-карбоксилаза, що містить біотин (вітамін Н). У результаті реакції й при участі АТФ утвориться малоніл-КоА.

Н₃С-СО~S·KoA+CO₂+АТФ → НООС-СН-СО~S·КоА + АДФ + Р_неорг

ацетил-КоА малоніл-КоА

2. Перенос ацетилу й малонілу на ацилпереносний білок, причому SH-група фосфопангетеїну приєднує малоніл, а SH-група цистеїну – ацетил.

H OOC – CH₂ – CO – S

E

CH₃ – CO - S

3. Конденсація ацетилу й малонілу з відщепленням молекули СО₂ відбувається на фосфопантеїні. Утворюється ацетоацетил-АПБ:

HOOC – CH – CO – S H₃C – CO – CH₂ – CO - S

E E

H₃C – CO – S HS

4. Відновлення кетогрупи ацетоацетилу, яка знаходиться в jS -положенні, до гідроксильної групи при участі НАДФН – яка містить редуктазу:

H₃C – CO – CH₂ – CO – S H₃C – CHOH – CH₂ – CO – S

Е E

НS HS

НАДФН·Н⁺ НАДФ⁺

β- оксацил - АПБ

5. Дегідратація з утворенням подвійного зв'язку:

H ₃C – CO – CH₂ – CO – S H₂O H₃C – CH=CH – CO – S

E E

HS HS

β -дегідрацил - АПБ

6. Відновлення подвійного зв'язку при участі іншої НАДФН –Н⁺ яка містить редуктазу:

H ₃C – CH = CH – CO – S H₃C – CH₂ – CH₂ – CO – S

Е E

HS HS

НАДФН·Н⁺ НАДФ⁺

бутирил - АПБ

Бутирил, який утворюється в цій реакції (залишок чотиривуглецевої жирної кислоти) мігрує на SH-групу цистеїну, а SH-група фосфопантетеїну вивільняється для приєднання другого залишку малонілу.

Сім разів повторюється цикл реакцій, доки не утвориться 16-вуглецева пальмітинова кислота. Сумарне рівняння синтезу пальмітинової кислоти можна представити в наступному вигляді:

Ацетил-КоА + 7 Малоніл- КоА + 14 НАДФН + 14 Н+ > Пальмітил- КоА +7 КоА + 7 С0₂ + 14 НАДФ+7H₂0.

Подовження пальмітил- КоА на два вуглецевих атоми з утворенням стеаринової кислоти відбувається в мітохондріях і мікросомах.

Ненасичені жирні кислоти утворюються в мікросомах, де під дією специфічних НАДФН містять оксигенази, у молекулах жирних кислот виникають подвійні зв'язки. У печінці й жировій тканині ссавців синтезується тільки одна ненасичена жирна кислота - олеїнова, а лінолева й ліноленова повинні надходити з рослинною їжею.

Пальмітил-КоА може взаємодіяти з гідроксильними групами а-гліцерофосфату, утворюючи фосфатидну кислоту – ключовий проміжний продукт при біосинтезі триацилгліцеринів і фосфатидів. Синтез триацилгліцеринів супроводжується дефосфорилюванням фосфатидної кислоти з утворенням диацилгліцерину, з яким взаємодіє третя молекула пальмітил-КоА або іншого КоА-похідного жирної кислоти. Утворюється триацилгліцерин.

В утворенні холінфосфатидів та етаноламінфосфатидів у якості переносника фосфохоліну й фосфоетаноламіну на диацилгліцерин бере участь цитидинтрифосфат (ЦТФ).

Перший етап синтезу холестерину починається з утворення мевалонової кислоти із трьох молекул ацетил-КоА. Через цілий ряд перетворень і відновлювальних конденсацій утвориться сквален, з якого шляхом окисної циклізації виникає ланостерин, а потім холестерин – попередник жовчних кислот і стероїдних гормонів.

Біосинтез жирних кислот регулюється на першому етапі – на рівні ацетил-КоА-карбоксилази. Фермент активується цитратом, що супроводжується агрегацією неактивних протомерів у активний полімер. Адреналін і глюкагон інгібують синтетазу жирних кислот, а інсулін активує її. Під гормональним контролем перебуває й розпад триацилглицеринів у печінці та жировій тканині. Адреналін і глюкагон, активуючи аденілатциклазу, збільшують внутрішньоклітинну концентрацію циклічної АМФ. Це, у свою чергу, призводить до активації протеїнкінази, що переводить неактивну форму триацилгліцеринліпази в активну форму шляхом фосфорилювання за рахунок АТФ (ковалентна модифікація ферменту). Спеціальна фосфатаза дефосфорилює триацилгліцеринліпазу, що супроводжується її інактивацією. Інсулін інгібує утворення циклічної АМФ, наслідком чого є придушення розпаду ліпідів у тканинах. Нагромадження в тканинах жирів під дією інсуліну пов'язано також з активацією цитратліази – ферменту, що постачає основний субстрат для біосинтезу жирних кислот – ацетил - КоА. Цитрат + АТФ + КоА → Оксалоацетат + Ацетил КоА + АДФ + Р_неорг

 Завдання для домашнього виконання:

Скласти схему метаболізму ліпідів на окремому аркуші.

Схема включає: перетравлення ліпідів у шлунково-кишковому тракті; β-окиснення вищих жирних кислот; окиснення гліцерину; синтез холестерину.

Мета заняття: засвоїти теоретичний матеріал з теми “Обмін ліпідів”.

 Запитання до обговорення:

1. Умови, необхідні для перетравлення жиру.

2. Перетравлення ліпідів в шлунково-кишковому тракті.

3. Роль жовчі в перетравленні жирів.

4. Усмоктування і транспорт ліпідів.

5. Розщеплення та утворення триацилгліцеролів і фосфоліпідів.

6. Окиснення гліцерину. Енергетичний ефект окиснення.

7. β-Окиснення жирних кислот. Енергетичний ефект окиснення.

8. Синтез жирних кислот.

9. Біологічне значення холестеролу.

10. Біосинтез і транспорт холестеролу і його регуляція.

11. Принцип методу визначення холестерину в крові.

12. Практичне використання цього методу.