11.3. Регуляция эритропоэза

Образование форменных элементов крови (гемопитопоэз) осуществляется в специали­зированных гемопоэтических тканях: миело-идной (в эпифизах трубчатых и полости мно­гих губчатых костей) и лимфоидной (тимус, селезенка, лимфатические узлы). В миелоид-ной ткани образуются эритроциты, грануло-питы, моноциты, тромбоциты, предшествен­ники лимфоцитов. В лимфоидной ткани про­исходят образование лимфоцитов, плазмати­ческих клеток, а также процессы элимина­ции клеток крови и продуктов их распада. Эритропоэз — это процесс образования эритроцитов в организме, который связан с эритроном. Эритрон — система красной кро­ви, включающая периферическую кровь, ор­ганы эритропоэза и эритроциторазрушения. Основные клетки эритрона: 1) ядросодержа-щие эритроидные клетки костного мозга — эритрокариоциты; 2) ретикулоциты костного мозга; 3) ретикулоциты крови; 4) зрелые эри­троциты периферической крови. В костном мозге находится лишь 6 % клеток эритрона, в циркулирующей крови — 94 %.

Поддержание постоянного количества эритроцитов в периферической крови, имею­щих продолжительность жизни около 120 дней, возможно лишь при достаточной ско­рости эритропоэза. Популяция циркулирую­щих эритроцитов в норме составляет около 25x10 клеток, содержащих 750 г гемоглоби­на. Для поддержания постоянства содержа­ния эритроцитов в периферической крови в костном мозге здорового человека массой 70 кг ежесуточно образуется примерно (20— 25)х1О^|С эритроцитов, а из костного мозга в кровь освобождается в 1 мин примерно 1,8х10⁹ молодых эритроцитов (ретикулоци-тов). В условиях патологии, при чрезвычай­ной стимуляции гемопоэза (гипоксия, гемо­лиз, кровопотеря), интенсивность эритро­поэза может возрастать в 6—8 раз (схема 11.2).

Важнейшим регулятором эритропоэза яв­ляется эритропоэтин. По физико-химичес­ким свойствам эритропоэтин относится к

группе кислых гликопротеидов. Биологичес­кая активность эритропоэтина в значитель­ной мере обусловлена наличием в молекуле остатков тирозина, триптофана, а также сиа-ловой кислоты. Человеческий эритропоэтин представляет собой димер с молекулярной массой от 46 000 до 50 000-60 000 Д. Уста­новлен химический состав высокоочищен-ных препаратов почечного эритропоэтина: содержание белка в нем составляет около 65,5 %, углеводов — около 30 %.

Считают, что основным органом синтеза эритропоэтина являются почки. Местом об­разования почечного эритропоэтина являет­ся юкстагломерулярный аппарат (ЮГА) почек. Есть работы, доказывающие каналь-цевое происхождение эритропоэтина. В не­больших концентрациях он вырабатывается печенью и слюнными железами. Эритропоэ­тин обнаруживается в плазме крови здоровых людей. Выделяется эритропоэтин с мочой, а также в составе слюны и желудочного сока.

Останавливаясь на молекулярных меха­низмах действия эритропоэтина, необходимо отметить, что для него характерен мембран­ный тип рецепции эритропоэтинчувствитель-ными клетками. Вторичным сигналом, кото­рый возникает при взаимодействии эритро­поэтина с рецепторами клеточной мембраны и действует на ядро, является изменение внутриклеточных концентраций циклических нуклеотидов, ионов калия и кальция.

Основным фактором, стимулирующим об­разование эритропоэтина, является гипоксия различного происхождения (при сердечной, легочной недостаточности, кровопотерях, ге­молизе эритроцитов, снижении барометри­ческого давления). Можно выделить не-

215

сколько механизмов стимуляции образова­ния эритропоэтина в условиях гипоксии.

• Прямое воздействие крови с пониженным парциальным напряжением О₂ на клетки ЮГА и канальцевый аппарат, продуци­ рующие эритропоэтин.

• Опосредованный эффект через активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечнико вой системы в условиях гипоксии, усиле­ ние выброса гормонов адаптации — глю- кокортикоидов, катехоламинов, стимули­ рующих гуморальным путем образование эритропоэтина в почках и усиление про­ цессов эритропоэза в костном мозге.

Изменение снабжения организма кисло­родом в ту или иную сторону от нормального включает гуморальные механизмы регуляции эритропоэза, направленные на восстановле­ние этого параметра. При недостатке кисло­рода вырабатывается эритропоэтин, стиму­лирующий эритропоэз, а при избытке — ин­гибитор эритропоэза, снижающий уровень последнего. У взрослого человека в более широком диапазоне проявляются эритро-поэзстимулирующие реакции, в раннем воз­расте — эритропоэзтормозящие.

Синтез эритропоэтина контролируется рефлекторным механизмом: хеморецепторы каротидного синуса — гипоталамус — спин­ной мозг — симпатические нервы почек. У животных с выключением любого отдела рефлекторной дуги стимуляция эритропоэза при гипоксии сохраняется, но запаздывает в развитии. Таким образом, эта стимуляция имеет сложный нервно-гуморальный меха­низм, где центральное место занимает эри­тропоэтин, скорость включения которого обеспечивает нервная система.

Важнейшими модуляторами эритропоэза являются гормоны. Тропные гормоны адено-гипофиза (АКТГ, ТТГ, ГТГ) оказывают сти­мулирующее воздействие на эритропоэз за счет усиления продукции соответствующих гормонов периферическими эндокринными железами — глюкокортикоидов, тироксина, трийодтиронина, андрогенов. Стимулирую­щим воздействием на эритропоэз обладает и соматотропин. Очевидно, что главным меха­низмом действия гипофизарных гормонов на эритропоэз является модуляция продукции и секреции эритропоэтина в почках. Стимуля­ция эритропоэза после введения гипофизар­ных гормонов и гормонов периферических желез может быть связана с повышением утилизации О₂ в тканях и возникновением его дефицита в почках. Стимулирующим воз­действием на эритропоэз обладают гипофи-

зарный и плацентарный пролактин, обеспе­чивая активацию эритропоэза во время бере­менности.

Тиреоидные гормоны оказывают стимули­рующее воздействие на эритропоэз не только путем повышения почечной продукции эри­тропоэтина, но и путем прямого действия на эритропоэтинчувствительные клетки, реали­зуемого через р^-ЗДренореЦепторы. В отличие от андрогенов эстрогены оказывают тормозя­щее влияние на эритропоэз. В последние годы появились работы, свидетельствующие о возможном участии гормонов поджелудоч­ной железы в регуляции эритропоэза. Уста­новлено, что инсулин в больших фармаколо­гических концентрациях стимулирует обра­зование эритропоэтина. В противополож­ность действию инсулина глюкагон оказывает ингибирующее влияние на эритропоэз.

Регуляторами эритропоэза наряду с гор­монами являются витамины и микро­элементы. Микроэлементы (железо, медь, марганец и цинк) необходимы для: а) созревания эритробластов, дифференци-ровки их в нормоциты; б) синтеза гема и гло­бина (железо, кобальт, медь); в) стимуляции образования эритропоэтинов (кобальт); г) повышения обмена веществ в кроветвор­ных органах, усиления насыщения эритроци­тов гемоглобином (марганец). Однако чрез­мерные концентрации марганца в организме затрудняют всасывание железа, приводят к развитию анемии. Недостаток- содержания меди в организме вызывает развитие микро-цитарной нормохромной анемии. Цинк, как известно, входит в состав различных гормо­нов (инсулина, половых гормонов, гормонов гипофиза), витаминов и в соответствии с этим также является одним из важнейших регуляторов эритропоэза.

Исключительно велика роль в регуляции эритропоэза фолиевой кислоты и витамина В₁₂. Вещества, обладающие активностью фолиевой кислоты, широко распространены в природе; богатыми источ­никами их являются зеленые листья расте­ний и дрожжи. Фолиевая кислота содержится также в печени, почках, мясе и других про­дуктах. Фолиевая кислота синтезируется микроорганизмами кишечника в количест­вах, достаточных для удовлетворения потреб­ностей организма в этом витамине. Суточная потребность в свободной фолиевой кислоте для здорового человека составляет 1—2 мг. Фолиевая кислота стимулирует процессы биосинтеза ДНК в клетках костного мозга. При недостатке фолиевой кислоты формиру­ется мегалобластический тип кроветворения,

216

характеризующийся нарушением дифферен-Шфовки и митотической активности эритро-идных клеток костного мозга, появлением мегалобластов, мегалоцитов в периферичес­кой крови.

Витамин В|₂ — кобаламин, суточная по­требность его составляет около 0,003 мг для взрослого человека. Основными источника­ми являются мясо, говяжья печень, почки, рыба, молоко, яйца. Усвоение витамина В|₂, поступающего в организм с пищевыми про­дуктами, возможно лишь при взаимодейст­вии его с внутренним фактором Кастла — га-стромукопротеидом, который продуцируется париетальными клетками слизистой оболоч­ки желудка. При взаимодействии внешнего фактора (витамин B_[2) с внутренним образу­ется термоустойчивый комплекс, в котором витамин В₁₂ защищен от утилизации его мик­рофлорой кишечника. Основным местом де­понирования витамина В_!2 является печень. У человека и животных недостаток витамина В_ц приводит к развитию макроцитарной, ме-галобластической анемии.