Глава 10

ЖЕЛЕЗЫ ВНУТРЕННЕЙ СЕКРЕЦИИ

10.1. Общая характеристика эндокринных желез и гормонов

10.1.I. ПОНЯТИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ. ТРАНСПОРТ ГОРМОНОВ

А. Понятия. Все железы организма принято делить на две группы. К первой относят же­лезы, имеющие выводные протоки. Они об­разуют, например, пищеварительные соки (секреты), которые поступают в различные полости желудочно-кишечного тракта. Такие железы выполняют функцию внешней секре­ции и получили название экзокринных. Ко второй группе относят железы, не имеющие выводных протоков и выделяющие секрет за счет экзоцитоза непосредственно в межкле­точное пространство. Из межклеточного про­странства секрет попадает в кровь, лимфу или цереброспинальную жидкость. Такие же­лезы получили название эндокринных, или желез внутренней секреции. Продукты жиз­недеятельности желез внутренней секреции в отличие от секретов называют инкретами, или гормонами.

Термин «гормон» (от греческого слова «hormau» — возбуждаю) был предложен анг­лийскими физиологами Бейлисом и Стар-лингом в 1905 г. Они выделили из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки специ­альное вещество — секретин, способствую­щее образованию поджелудочного сока.

Эндокринные железы расположены в раз­личных частях организма и имеют разнооб­разную структуру. Они развиваются из эпите­лиальной ткани, нейроглии и нервной ткани. Все железы внутренней секреции обильно оплетены сетью кровеносных сосудов и хоро­шо снабжаются кровью. Особенностью сосу­дов желез внутренней секреции является вы­сокая проницаемость, что способствует лег­кому проникновению гормонов в кровь. Же­лезы внутренней секреции хорошо снабжены интерорецепторами и иннервируются вегета­тивной нервной системой.

Эндокринные железы состоят из ряда вза­имосвязанных и тонко сбалансированных компонентов, обеспечивающих: 1) биосин­тез и секрецию гормонов (или прогормонов); 2) процессы специфической регуляции и саморегуляции функций железы; 3) специфи­ческий транспорт секретируемых гормонов в кровь. Эндокринными железами являются гипофиз, эпифиз, щитовидная и околощито-

видные железы, вилочковая железа, надпо­чечники.

Имеются железы со смешанной функ­цией, осуществляющие наряду с внутренней и внешнюю секрецию, — это половые желе­зы (гонады) и поджелудочная железа.

Гормоны — химические соединения, обла­дающие высокой биологической активнос­тью в малых количествах.

Б. Классификация гормонов. Гормоны можно разделить по нескольким признакам.

1. По химической природе гормоны делят на 3 группы: 1) полипептиды и белки с на­ личием углеводного компонента и без него; 2) аминокислоты и их производные; 3) сте­ роиды.

2. По эффекту действия (знак действия) - возбуждающие и тормозящие.

3. По месту действия на органы-мишени или другие железы (эффекторные и троп- ные).

В. Транспортируются гормоны к органам и тканям в основном (до 80 % и более) в форме обратимых комплексов с белками плазмы и форменными элементами крови. Связывание с белками, как правило, переводит гормоны в неактивное состояние. Со свободными гор­монами они находятся в равновесии. Взаи­модействие гормонов с белками крови пред­ставляет спонтанный, неферментативный и обратимый процесс, приводящий к образова­нию биокомплекса, в котором составляющие компоненты сцеплены между собой некова-лентными, слабыми связями.

Из специфических плазменных белков, вступающих в комплексы с гормонами, наи­более хорошо изучены: I) транскортин, или кортикоидсвязывающий глобулин (КСГ), взаимодействующий с глюкокортикоидами и женскими половыми гормонами прогестина-ми; 2) транспрогестин, или лрогестинсвязы-вающий глобулин (ПГС), избирательно взаи­модействующий с прогестинами; 3) секссте-роидсвязывающий, или тестостерон-эстро-генсвязывающий глобулин (ССГ), взаимо­действующий с андрогенами и эстрадиолом; 4) эстрогенсвязываюший глобулин (ЭСГ), специфически связывающий в крови лишь одни эстрогены; 5) тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), специфически взаимодейст­вующий с тиреоидными гормонами, прежде всего с тироксином.

Вступая в комплекс с этими белками, гор­моны аккумулируются в кровяном русле и

180

тем самым временно выключаются из сферы биологического действия и метаболических превращений, т.е. обратимо инактивируются. Активной становится свободная, не связан­ная с белками форма. Образование комплек­сов гормонов со специфическими белками есть один из механизмов, регулирующих сдвиги концентрации гормонов и резервиро­вание их в кровяном русле.

Гормоны, не связанные с транспортными белками крови, имеют доступ к клеткам и тканям. При этом в тканях параллельно про­текают два процесса: реализация гормональ­ного эффекта и метаболическая инактивация (катаболизм) гормонов. Метаболическая инактивация, протекающая наиболее интен­сивно в печени, тонком кишечнике и почке, имеет важное значение для гормонального гомеостазиса. Если скорость секреции гормо­на определяет в значительной мере приток его к тканям, то скорость катаболизма и пос­ледующей экскреции (с мочой, калом, слю­ной) определяет удаление его из организма.

Таким образом, гормональный катабо­лизм, осуществляемый специальными для каждой группы гормонов ферментными сис­темами периферических тканей, является важным механизмом регуляции активности гормонов в организме. Специфические ката-болические процессы, непосредственно влияя на концентрацию активного гормона в крови, через механизмы обратной связи уча­ствуют в регуляции скорости его секреции железой.

10.1.2, ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИХ ПОЛУЖИЗНИ

Гормоны обладают следующими основными свойствами.

I. Органоспецифичность действия. Ответ­ные реакции органов и тканей на гормоны строго специфичны и не могут быть вызваны другими биологически активными вещества­ми. Так, удаление половых желез у самца или самки вызывает определенные эффекты (ат­рофию семенников, простаты, яичников, матки, прекращение течки), обусловленные выпадением внутрисекреторной деятельнос­ти семенника или яичника. Ничем другим, кроме мужского полового гормона, нельзя предотвратить атрофию семенных пузырьков или простаты, наступающую после кастра­ции. Точно так же восстановление течки и развитие до нормальных размеров матки у кастрированной самки можно вызвать введе­нием только женского полового гормона.

Удаление гипофиза у молодого растущего организма приводит к остановке роста, обу­словленной выпадением действия гормона роста. Одновременно происходит атрофия щитовидной и половых желез, надпочечни­ков. Предотвратить задержку роста и атро­фию названных желез после гипофизэктомии можно только введением суспензии гипофи­за или очищенных тропных гормонов и гор­мона роста, а также путем пересадки (транс­плантации) гипофиза.

2. Высокая биологическая активность. Гормоны образуются эндокринными железа­ми в малых количествах. При введении извне они эффективны в очень небольших дозах. Ежедневная доза гормона надпочечников преднизолона, поддерживающая жизнь чело­века, у которого удалены оба надпочечника, составляет 10 мг. Уровень женского полового гормона эстрадиола в разных фазах менстру­ального цикла в крови колеблется от 0,2 до 0,6 мкг%. Во время беременности, когда жел­тое тело образует большое количество гор­мона, содержание его в крови в зависимости от срока беременности составляет 1,9— 27,0 мкг%.

Ежедневная потребность в гормоне опре­деляется тем минимальным его количеством, которое необходимо ввести для предотвраще­ния характерных патологических явлений, наблюдающихся при прекращении выработ­ки гормона, например, после удаления желе­зы по медицинским показаниям.

Ежедневная минимальная потребность в гормонах для взрослого здорового человека оказалась следующей (в мг):

гормон щитовидной железы — 0,3; инсу­лин — 16; минералокортикоиды — 2,0; глю-кокортикоиды — 20,0; андрогены — 5,0; эст­рогены — 0,25.

Период полужизни гормонов небольшой — обычно около 1 ч. Следовательно, для эф­фективного функционирования в качестве регуляторов, поддерживающих нормальное физиологическое состояние, гормоны долж­ны постоянно синтезироваться и секретиро-ваться, действовать быстро и в то же время с большой скоростью инактивироваться.

10.1.3. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

А. Действие гормонов на функции организма опосредуется ферментами. Гормоны действу­ют как химические посредники, перенося­щие соответствующую информацию или сиг­нал к клетке-мишени. Это обеспечивается наличием у последней высокоспециализиро-

381

Рис. 10.1. Типы рецепции гормо­нов клетками.

А — внутриклеточный, Б — мембран­ный, Г — гормон, Р — рецептор, М -медиатор (по В.Б.Розену, 1980).

ванного белкового рецептора, с которым свя­зывается гормон.

В зависимости от локализации рецепторов для гормонов (на поверхности мембраны или в цитоплазме) имеется два пути реализации гормонального эффекта (рис. 10.1).

Рецепторы различных гормонов — это кислые крупномолекулярные олигомерные белки, молекулы которых состоят из 2—4 или большего числа субъединиц.

Молекула рецепторного белка является в функциональном отношении «двухвалент­ной» структурой, которая, с одной стороны, осуществляет прием гормонального сигнала, с другой — посредством специальных сопря­гающих механизмов способна передавать его в локусы клетки, ответственные за включе­ние специфических гормональных эффектов, которые реализуются с помощью вторых посредников и запускаются с помощью G-белка клеточной мембраны.

Б. Функциональное значение отдельных фрагментов молекул гормонов. В структуре мо­лекул гормонов имеются отдельные фрагмен­ты, имеющие разное функциональное значе­ние. В ней выделяют адресные фрагменты (гаптомеры), избирательно связываемые кле­точными рецепторами определенных тканей (рис. 10.2), обеспечивающие поиск места спе­цифического действия, но сами не производя­щие биологического эффекта; актоны (эф-фектомеры, эргомеры) — фрагменты, непо­средственно обеспечивающие включение гор­мональных эффектов на регулируемые клетки с помощью G-белка и аденилатциклазы (рис. 10.3); вспомогательные фрагменты, которые не оказывают прямого влияния на принципиаль­ную возможность реализации данного гормо­нального эффекта, но изменяют стабильность гормона, регулируют его активность и обу­словливают иммунологические свойства.

Отличительная черта адресных фрагмен­тов (гаптомеров) — способность в физиоло-

гических концентрациях конкурировать с це­лостной молекулой гормона за связывание с определенными рецепторами и неспособ­ность в любых концентрациях воспроизво­дить гормональный эффект. Вместе с тем ак­тоны практически не конкурируют в физио­логических концентрациях с целостной мо­лекулой гормона за связывание реагирующей клеткой, но могут в сверхфизиологической концентрации вызывать специфические гор­мональные эффекты.

Если молекула гормона потенциально несет несколько различных форм биологи­ческой активности, то в ее составе может со­держаться несколько актонов, адресных и вспомогательных фрагментов. Важно под­черкнуть, что активность каждого типа взаи­мосвязанных функциональных фрагментов зависит не столько от его первичной структу­ры, сколько от его конформации (третичной структуры). Именно строго определенная трехмерная стерическая структура взаимо­действующих функциональных фрагментов молекулы гормона в конце концов определя­ет силу и эффективность связывания гормо­нов с рецепторами. Повышение сродства гормонов к рецепторам с помощью химичес­кой модификации их молекул повышает и биологическую активность гормонального препарата. Снижением же специфического сродства гормонов к соответствующим ре­цепторам можно достичь такой ситуации, когда гормоны еще связываются рецептора­ми, однако связывание их практически неэф­фективно в плане включения гормонального эффекта. Это явление получило название гормонорезистентности.

В. Действие гормонов на функции организ­ма зависит от многих условий. Существенное значение в этом отношении имеет содержа­ние в организме витаминов. Так, витамин А тормозит гормонообразовательную функцию щитовидной железы. Вместе с тем гормоны

182

Рис. 10.2. Структурно-функциональная модель мо­лекулы белка-рецептора (Р) (по В.Б.Розену, 1980).

Г-гормон, Га — гормоносвязывающий участок, е — эф-фекторный участок, зигзагообразная линия — механизм сопряжения а и е.

этой железы способствуют превращению ка­ротина в витамин А. Витамин В усиливает активность эозинофильных клеток передней доли гипофиза и одновременно тормозит функцию базофильных клеток. Значительное количество витамина С содержится в корко­вом слое надпочечников. Этот витамин необ­ходим для образования кортикостероидов. Обнаружено, что витамин D тормозит обра­зование гормонов в паращитовидных желе­зах, Витамин Е оказывает влияние на про­дукцию гормонов половыми железами и на гонадотропную функцию передней доли ги­пофиза.

Изменение концентрации ионов в тканях и жидкостях организма может усиливать, ос­лаблять и даже извращать действие различ­ных гормонов. Так, ионы кальция усиливают физиологический эффект адреналина; нарас­тание уровня ионов калия, напротив, ослаб­ляет его. Повышенное содержание водород­ных ионов способствует проявлению дейст­вия тироксина, в щелочной среде тормозится активность этого гормона.

Пищевой рацион должен обязательно со­держать аминокислоту тирозин, так как она не синтезируется в организме. Тирозин необ­ходим для выработки гормонов адреналина и тироксина. В состав пищи должны входить йод и холестерин. Йод необходим для обра­зования тироксина, холестерин — для про­дукции стероидных гормонов.

Г. Подавляющее большинство гормонов перед экскрецией из организма подвергается метаболическим превращениям. Лишь неболь­шая доля гормонов (0,5—10 %) экскретирует-ся в неизмененном виде. В составе выводи­мых жидкостей плохо растворимые в воде метаболиты стероидных гормонов экскрети-руются преимущественно в форме глюкуро-нидов, сульфатов и некоторых других эфи-ров, обладающих высокой водорастворимос-тью. Метаболиты аминокислотных гормонов,

Рис. 10.3. Взаимодействие гормонов с аденилат-циклазой и образование цАМФ в клетке-мишени (по В.Б.Розену, 1980).

Г|, Г2, Гз — гормоны; Pi, P2, Рз — рецепторы, избиратель­но связывающие гормоны.

как правило, хорошо растворимые в воде, экскретируются главным образом в свобод­ной форме, и лишь незначительная их часть выделяется в составе парных соединений с кислотами. Метаболиты белково-пептидных гормонов выводятся преимущественно в форме свободных аминокислот или их солей и небольших пептидов. Как и все выводимые из организма продукты, гормональные мета­болиты экскретируются в первую очередь с мочой и желчью. Желчные компоненты затем в составе каловых масс выводятся из организма через кишечник. Некоторая часть гормональных метаболитов выводится из ор­ганизма с потом и слюной (эти пути экскре­ции имеют второстепенное значение).

Основная роль гормонов связана с их вли­янием на морфогенез, обменные процессы, гомеостазис (сохранение постоянства состава и физико-химических свойств внутренней среды организма).