Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
жащие базофильные (реже оксифильные) глыбки, которые в
итоге занимают все ядро (внутриядерное герпетическое включение II типа). На следующем этапе клетка может терять цитоплазму, и ядро, заполненное вакуолями, лежит свободно. Такие
изменения называются феноменом тутовой ягоды. Довольно
часто ядро пораженной клетки становится пустым, нередко
определяется сморщенная ядерная мембрана. Для установления диагноза герпетического поражения необходимо наличие
всех вышеописанных изменений, что при световой микроскопии дает картину полиморфизма ядер пораженных клеток.
У новорожденных и детей раннего возраста чаще наблюдается генерализованная герпетическая инфекция, реже – изолированные формы герпетического менингоэнцефалита.
Герпетический менингоэнцефалит плодов и новорожденных, как правило, протекает в виде острого процесса. Однако
известны единичные случаи хронической формы заболевания.
При проведении аутопсии в случаях острого герпетического менингоэнцефалита выявляются признаки неравномерного
полнокровия и отека мягкой мозговой оболочки, иногда небольшие субарахноидальные кровоизлияния по ходу борозд,
отек и набухание мозговой ткани. Макроскопически могут отмечаться очаги некроза ткани мозга.
Микроскопические очаги некроза при остром процессе обнаруживаются практически всегда. Кроме того, выявляются
периваскулярные лимфоидные инфильтраты, иногда периваскулярные кровоизлияния. Мягкая мозговая оболочка инфильтрирована лимфоцитами и плазматическими клетками. Эти
изменения наряду с характерными для герпетической инфекции изменениями ядер нейронов и макроглии позволяют установить диагноз острого герпетического менингоэнцефалита.
Клиническая диагностика хронического герпетического
менингоэнцефалита достаточно трудная, так как заболевание
может протекать бессимптомно или под маской других болезней, таких, как эпилепсия, инсульты, опухоли, различные варианты деменций.
Макроскопические изменения выражены слабо. Это отек и
полнокровие мягкой мозговой оболочки, а также полнокровие,
отек и набухание мозговой ткани. При рецидивирующих формах
хронического герпетического менингоэнцефалита можно обнаружить кистозные полости после очагов некроза мозговой ткани.
Микроскопически для хронического герпетического менингоэнцефалита характерны склероз и лимфоидная инфильтрация мягкой мозговой оболочки, периваскулярные инфиль-
351
траты и кровоизлияния. Иногда выявляется пролиферация эндотелия сосудов, в ядрах которого обнаруживаются внутриядерные герпетические включения.
В коре больших полушарий имеет место исчезновение радиарной исчерченности за счет выпадения нейронов преимущественно 3-го и 5-го слоев. В ядрах сохранившихся нейронов
и клеток глии – внутриядерные герпетические включения. Могут определяться микроскопические очажки некрозов, а также
пролиферация глиальных клеток, признаки очагового или диффузного волокнисто-клеточного глиоза.
Больные дети умирают от поражения жизненно важных
структур головного мозга, острого синдрома Арнольда – Киари (вклинение миндалин мозжечка и продолговатого мозга в
большое затылочное отверстие) или генерализации герпетической инфекции с изменениями во всех внутренних органах,
полиорганной недостаточностью и ДВС-синдромом.
Наследственно-дегенеративные заболевания ЦНС
Большинство наследственно-дегенеративных заболеваний
ЦНС проявляется различными нарушениями движения и сопровождается тяжелыми изменениями интеллектуальномнестического развития. Многие характеризуются преимущественным поражением экстрапирамидной и пирамидной
систем, мозжечковыми нарушениями. В эту группу заболеваний также входят факоматозы.
Факоматозы – наследственно-дегенеративные болезни, при
которых происходит повреждение эктодермальных производных – центральной нервной системы и кожи. Они являются результатом генных мутаций, которые приводят к образованию
аномального белка и соответственно к изменению роста тканей.
На их фоне, как правило, развиваются различные опухоли.
К факоматозам относят туберозный склероз, болезнь Гиппель –
Линдау, нейрофиброматоз, синдром (болезнь) Штурге – Вебера.
Туберозный склероз (болезнь Бурневилля) – аутосомнодоминантное заболевание, обусловленное повреждением двух
генных локусов. Локус TSC1 в 9q34 приводит к образованию
белка – гамартина, который регулирует клеточную адгезию
путем взаимодействия с эзрин-радиксин-моэзинсвязанным
белком и активацию Rho-опосредованного сигнального пути.
Локус TSC2 в 16p приводит к образованию белка – туберина,
который имеет фрагмент, гомологичный с GTPase-акти-
352
вирующего протеина. Оба белка действуют как опухолевые
супрессоры. Частота туберозного склероза – 1 случай на
9000–10 000 родившихся детей.
Опухоли при туберозном склерозе представлены гамартомами различных органов низкой степени злокачественности.
Наиболее часто встречаются лицевые ангиофибромы, узлы в
коре головного мозга и субэпендимальной области, гигантоклеточные астроцитомы, глиальные гамартомы и астроцитомы
сетчатки глаза, рабдомиомы сердца, ангиомиолипомы почек,
подъязычные фибромы. Часто встречаются простые кисты почек, печени, поджелудочной железы.
В 90% случаев уже при рождении на коже определяются
гипомеланотические пятна в виде листьев рябины, в 20–35%
случаев – очаги утолщения кожи, называемые шагреневые
пятна. Ангиофибромы лица, называемые adenoma sebaceum,
обычно появляются позже, в течение первых 10 лет. Они, как
правило, располагаются около переносицы и спускаются вниз
вдоль носогубных складок к подбородку.
В 80% случаях этой болезни отмечаются типичные изменения глаз в виде малиноподобной астроцитомы сетчатки, иногда нескольких опухолей такого типа. Однако чаще при туберозном склерозе встречаются бляшкоподобные гамартомы
сетчатки глаз.
Гамартомы, растущие в головном мозге, называют буграми
из-за их плотности. На разрезе они похожи на срез картофеля.
Размеры бугров могут быть 1–2 см и хорошо определяются на
МРТ. Расположение нейронов в буграх беспорядочное, они не
образуют слоев коры. Субэпендимальные бугры содержат пучки
больших и уродливых астроцитов, которые на поверхности желудочков образуют массы, напоминающие свечные капли. Часто
в субэпендимальных отделах обнаруживаются кальцификаты.
В 50–80% случаев туберозного склероза в почках встречаются множественные ангиомиолипомы, в сердце – рабдомиомы.
Болезнь Гиппель – Линдау – редковстречающееся заболева-
ние с частотой 1 : 400 000 родившихся. Ген этой болезни расположен в 3p25–26 и кодируется белком pVHL, который действует как ген опухолевой супрессии, ингибирующий длительность синтеза mRNA. Потеря этого гена или его функции вызывает мутации, приводящие к развитию опухоли. Насле дование
одного аномального гена приводит к мутациям имеющихся генов и, соответственно, к опухолевому росту. Наиболее часто
353
при этом заболевании развиваются: гемангиобластома, феохромоцитома, ангиомы сетчатки глаз, цистаденомы и почечноклеточные раки.
Встречаются семейные и спорадические случаи этого заболевания, соотношение частоты которых составляет (12–15) : 1.
Средний возраст манифестации болезни – 25 лет. Описаны
случаи болезни с соматическим мозаицизмом, при котором отдельные клетки имеют мутации, другие не имеют, что объясняет клиническую гетерогенность заболевания.
Возникновение гемангиобластом в головном мозге приводит к манифестации болезни в раннем детском возрасте. Эти
опухоли могут наблюдаться и в спинном мозге.
Синдром Штурге – Вебера известен как церебролицевой
ангиоматоз. Это редко встречающееся заболевание в виде спорадических либо семейных случаев. Для него характерно появление капиллярных либо кавернозных гемангиом в участках
кожи лица, иннервируемых тройничным нервом, а также ангиоматоз мозговых оболочек. Последний приводит к нарушению
снабжения кровью коры больших полушарий и, соответственно, к прогрессирующей ее деструкции. Если ангиоматоз односторонний, то заболевание в 70% наблюдений проявляется судорогами, если двусторонний – судороги встречаются в 90%
наблюдений. Во время болезни также может развиться сенсомоторный паралич и сужение полей зрения. В 40% случаев развивается глаукома. Радиологически в области пораженной коры
обнаруживаются рельсоподобные кальцификаты.
Классический признак болезни на лице «port wine stain» –
огненный лицевой невус (facial nevus fl ammeus). Кожный ан-
гиоматоз обычно односторонний и локализуется на лбу или
вблизи глаз, однако может локализоваться в других участках
лица и даже на туловище.
Нейрофиброматоз имеет две формы: нейрофиброматоз I
и II типа.
Нейрофиброматоз I типа, известный как болезнь Реклингхаузена, является аутосомно-доминантным заболеванием с частотой 1 случай на 3000 родившихся. Половина случаев этого
заболевания является следствием спонтанных новых мутаций,
вторая половина имеет наследственную природу (ген локализуется в 17q11.2). Мутации возникают в гене нейрофиброматоза I типа, который содержит почти 250 000 основных пар и кодирует полипептиды из 2818 аминокислот. Вследствие этого
во многих тканях обнаруживают белок, называемый нейрофи-
354
бромином, который чрезвычайно похож на каталитический домен GTPase, активирующий белки. Полагают, что нейрофибромин повреждает сигнальную трансдукцию, стимулируя
конверсию Ras протеина из GTP основной активной формы в
GDP-ограниченную неактивную форму. Функция Ras играет
ключевую роль в росте и дифференцировке клеток, что и объясняет появление заболевания. Клинический фенотип болезни
не коррелирует ни с типом, ни с локализацией мутации. Клиническое течение болезни чрезвычайно вариабельно. У детей
с нейрофиброматозом I типа могут выявляться следующие изменения: нейрофибромы (как солитарные, так и плексиформные), глиомы, феохромоцитомы, узелки Lisch (пигментные
гамартомы радужки), дисплазии артерий, множественные
«кофейные пятна» на коже диаметром от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Пигментные пятна диаметром от 1 до 3 мм можно обнаружить в подмышечных и
intertriginous областях. Нейрофибромы появляются после
puberty, особенно на туловище. Плексиформные нейрофибро-
мы чаще встречаются на лице. Узелки Lisch обычно появляются после 6 лет. В 15% случаях встречаются глиомы зрительных нервов. В некоторых случаях появление нейрофибром может сопровождаться болями или нарушениями функции вследствие сдавления нервов. Однако чаще всего они
протекают бессимптомно. Нейрофибромы могут малигнизироваться и переходить в нейрофибросаркому.
В отдельных случаях в сонных и почечных артериях развиваются дисплазии, приводящие к стенозу или окклюзии их
просветов.
Нейрофиброматоз II типа является аутосомно-доми нантным заболеванием с частотой 1 случай на 50 000–100 000 родившихся. В 30–50% случаев эта форма обусловлена спонтанными новыми мутациями. Ген нейрофиброматоза II типа локализуется в 22q12 и способствует образованию белка, называемого мерлин, который имеет структурную схожесть с
ци тоскелетными белками и широко распространен в тканях по
всему телу. Этот белок является эзрин-радиксин-моэзин(ERM)свя занным и функционирует как опухолевый супрессор, который регулирует ингибицию роста через сигналы из экстрацеллюлярного матрикса. Больные с нейрофиброматозом II типа
имеют склонность к развитию шванном (чаще двусторонних)
слуховых нервов и множественных менингиом. Также могут
встречаться эпендимомы спинного мозга. В 50% случаев этого
типа болезни встречаются катаракты хрусталика.
355
Большую группу наследственных заболеваний ЦНС представляют миелинопатии – болезни, обусловленные генетиче-
ски детерминированными дефектами закладки и развития миелиновых структур. К ним относятся: адренолейкодистрофия,
болезнь Галлевордена – Шпатца, болезнь Фогтов, болезнь кленового сиропа, гомоцистинурия, липидозы и лейкодистрофии,
спонгиоформная дегенерация белого вещества Канавана –
Ван-Богарта – Бертрана, фенилкетонурия.
Адренолейкодистрофия – заболевание, обусловленное распространенной прогрессирующей демиелинизацией и первичной недостаточностью функции надпочечников. Тип наследования – рецессивный, сцепленный с полом.
Тяжелая демиелинизация с появлением большого количества макрофагов наблюдается в больших полушариях головного
мозга, в заднем квадранте семиовального центра, подкорковых
ядрах, мозжечке и спинном мозге. Макроскопически очаги демиелинизации имеют серый цвет и «каучуковую» консистенцию. Сохранными остаются лишь дугообразные нервные волокна, которые также могут демиелинизироваться, если процесс
переходит на кору больших полушарий. Наряду с процессами
демиелинизации нарастает пролиферация тучных форм астроцитов. В старых очагах демиелинизации могут появляться периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоидных клеток
и макрофагов. Крупные макрофаги ШИК-поло жительные.
В свежих очагах демиелинизации воспалительных инфильтратов нет. В передних корешках спинного мозга и в периферических нервах также отмечается уменьшение количества миелинизированных волокон, признаки аксональной дегенерации,
липидные включения в цитоплазме шванновских клеток.
Морфологические изменения обусловливают развитие расстройств движения в виде спастических парезов и атаксии, нарушения поведения, снижения памяти. Нарушаются зрение и
слух, развиваются судорожный синдром (локальные и генерализованные судороги) и первичная надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм.
Заболевание чаще проявляется в возрасте 3–15 лет. У новорожденных мальчиков встречается врожденная форма болезни. Летальный исход обычно наступает через год после манифестации признаков болезни.
Болезнь Галлервордена – Шпатца (наследственная паллидарная дегенерация) – редкое наследственное заболевание
ЦНС, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. С момен-
356
та рождения отмечается заметная задержка развития ребенка.
Появляются быстро прогрессирующие психомоторные нарушения, гиперкинезы, мышечная гипотония, парезы черепных
нервов, атрофия зрительных нервов.
При исследовании головного мозга важнейшим морфологическим признаком болезни является желтовато-коричневое
прокрашивание бледного шара, ретикулярной части черной
субстанции и красных ядер, обусловленное накоплением особого железосодержащего пигмента. Гранулы этого пигмента
обнаруживаются в цитоплазме нейронов, астроцитов, клетках
микроглии, могут свободно располагаться в нервной ткани.
Нередко отмечаются их скопления вокруг кровеносных сосудов головного мозга. Характерный диагностический признак –
появление особых сфероидных образований за счет локального расширения аксонов. В области этих сфероидов обнаруживаются измененные митохондрии, пролиферация мембранных
и тубулярных структур. В ряде случаев такие сфероиды могут
встречаться в области коры больших полушарий, в мозжечке,
других подкорковых ядрах и в периферических нервах. На
основании аксональных сфероидов это заболевание иногда относят в группу первичных нейроаксональных дистрофий.
При прогрессировании болезни нарастает гибель нейронов
подкорковых ядер, коры больших полушарий и мозжечка, глиоз, диффузная демиелинизация.
Болезнь Фогтов (двойной атетоз) – мало изученная редкая
болезнь, основным морфологическим признаком которой является гипермиелинизация в области подкорковых ядер, коре
больших полушарий, других отделах ЦНС, которая приводит к
развитию так называемого мраморного состояния вещества
головного мозга. Патологический процесс характеризуется появлением белых полос, напоминающих прожилки мрамора,
нередко соединяющих зрительные бугры, полосатые тела и
бледные шары. Микроскопически полосы представляют собой
очаги интенсивного фибриллярного глиоза, среди клеток и волокон которого располагаются нервные волокна с толстыми
миелиновыми оболочками. В коре обнаружить очаги мраморного состояния при исследовании невооруженным глазом
практически невозможно. Определяется только заметное
уменьшение количества мелких и крупных нейронов. Заболевание развивается обычно у недоношенных детей, родившихся с признаками асфиксии, и проявляется ригидностью мышц
и атетоидными гиперкинезами с первых дней жизни.
357
Болезнь кленового сиропа – заболевание аутосомно-
рецессивной природы, при котором моча больных имеет своеобразный запах. Проявляется уже в первые дни жизни и характеризуется значительным запаздыванием процессов миелинизации нервной системы. У родившихся детей возникают судороги, мышечная гипо- и гипертония, появляются расстройства
дыхания. Ребенок отказывается от груди. Летальный исход
обычно наступает через несколько недель, реже – месяцев.
В основе болезни лежит нарушение процессов окислительного декарбоксилирования трех производных лецитина, изолейцина и валина. В результате чего в крови, ликворе и моче накапливаются кетокислоты, что и обусловливает специфический
запах. В головном мозге уменьшается концентрация общих липидов, липопротеинов, цереброзидов, глютаминовой кислоты.
Эти изменения сопровождаются пролиферацией клеток макроглии и спонгиоформными изменениями белого вещества.
Гомоцистинурия – аутосомно-рецессивное заболевание, в
основе которого лежит недостаточность цистатиоинсинтетазы – фермента, катализирующего реакцию образования цистатионина из гомоцистеина и серина. Это приводит к накоплению в веществе головного мозга гомоцистина и метионина и
выраженному снижению количества цистатионина. Соответственно уровень гомоцистина и метионина повышается в ликворе и крови, увеличивается их выделение с мочой.
Заболевание проявляется в раннем детском возрасте задержкой психомоторного развития, дети начинают поздно сидеть, ходить и говорить. Внешний вид больных детей может
напоминать болезнь Марфана. Характерны вегетативно-трофические расстройства – акроцианоз, гипергидроз или сухость
кожи, мышечная гипотония, разболтанность суставов. Часто
возникают тромбозы артерий и вен, осложняющиеся эмболиями и, нередко, приводящие к летальному исходу. Частота болезни 1 : (40 000–80 000) родившихся.
В основе морфологической картины лежит распространенная демиелинизация и пролиферация фибриллярных астроцитов. Некрозы и инфаркты вещества головного мозга являются
следствием циркуляторных нарушений.
Болезнь Канавана – Ван-Богарта – Бертрана (спонгиоз-
ная дегенерация белого вещества) – наследственное заболе-
вание по аутосомно-рецессивному типу, сцепленное с полом.
Болеют исключительно мальчики.
358
Заболевание начинается во внутриутробном периоде и клинически манифестирует сразу после рождения. Появляются косоглазие и нистагм. Ребенок становится вялым, малоактивным.
Формируются периферические, затем центральные парезы.
В дальнейшем присоединяются эпилептические припадки, развивается слабоумие, снижаются слух и зрение, нарушается акт
глотания. При явлениях децеребрационной ригидности дети
умирают на протяжении первых четырех лет жизни в эпилептическом статусе, или от интеркуррентных заболеваний.
Основу морфологических изменений болезни составляют
спонгиозные изменения белого вещества, нарастающая демиелинизация, выраженный отек-набухание нервной ткани. С помощью электронной микроскопии удалось обнаружить большое число удлиненных митохондрий, вакуолизацию миелиновых оболочек, набухание астроцитов. В белом веществе отмечают снижение количества цереброзидов и сфингомиелинов, в
крови – повышение концентрации лейцина и глицина. Полагают, что в основе патогенеза болезни лежит недостаточность
фермента – аспартоацилазы.
Липидозы – наследственные, аутосомно-рецессивные заболевания, обусловленные дефектом лизосомальных ферментов, метаболизирующих липиды.
Представителем этой группы заболеваний является ганглио-
зидлипидоз – болезнь Тей – Сакса, или амавротическая идиотия. В основе заболевания лежит врожденный дефицит гексо-
заминазы А. Заболевание характеризуется прогрессирующим
течением и неизбежным летальным исходом. В дебюте болезни – снижение зрения и появление судорожных припадков, нарастающее слабоумие. Любые внешние раздражители легко
вызывают у этой группы больных развитие судорожного припадка. В перинатальном периоде у детей встречается врожденная форма (Нормана – Вуда) амавротической идиотии, которая
в первую неделю жизни проявляется гидроцефалией, парезами и параличами, бульбарными расстройствами, судорогами и
косоглазием. Диагноз этой формы обычно устанавливается на
вскрытии. У детей в возрасте 3–4 лет развивается поздняя детская форма – Бильшовского – Янского, проявляющаяся судорогами, атаксией, парезами, слабоумием и атрофией зрительных нервов. Юношеская форма болезни (Шпильмейера – Фогта) проявляется в конце первого 10-летия жизни, длительность
может достигать 10–15 лет.
359
При всех этих формах головной мозг может быть внешне
нормальным. В ряде случаев может отмечаться умеренная
атрофия вещества головного мозга с расширением боковых
желудочков. Иногда при врожденной форме наблюдают микро-, полигирию или пахигирию. Диагноз болезни ставится
на основании результатов микроскопического исследования.
Заболевание характеризуется специфическими изменениями
пирамидных нейронов коры больших полушарий и грушевидных нейронов коры мозжечка. Накопление в цитоплазме этих
клеток ганглиозидов изменяют форму их тел, которые вздуваются и округляются. Цитоплазма измененных нейронов становится пенистой, нисслевская субстанция исчезает. Ядро
клетки деформируется и смещается, чаще всего в область
апикального дендрита, вследствие чего нейрон приобретает
вид теннисной ракетки. Отложения ганглиозидов могут происходить и в нервных клетках подкорковых ядер, гиппокампа
и стволовых отделов. В белом веществе имеет место диффузная пролиферация клеток макроглии, небольшие очажки демиелинизации, единичные зернистые шары, преимущественно в периваскулярных отделах.
На парафиновых срезах, окрашенных гематоксилин-эозином, описанные изменения нервных клеток можно не заметить, так как выход ганглиозидов из цитоплазмы при приготовлении гистологического препарата может симулировать
выраженный перицеллюлярный отек коры или спонгиозное
состояние. В таких случаях необходимо использовать окраски
на жир в замороженных срезах.
Группа наследственных заболеваний, обусловленных нарушениями метаболизма миелина и сопровождающихся диффузной пролиферацией клеток макроглии белого вещества, представлена лейкодистрофиями, которые наследуются по
аутосомно-рецессивному типу. При всех видах лейкодистрофий выявляется истончение коры больших полушарий и
уплотнение белого вещества, умеренное расширение вентрикулярной системы. В эту группу относятся: лейкодистрофия
Александера, глобоидно-клеточная лейкодистрофия (болезнь
Краббе), метахроматическая лейкодистрофия (болезнь Шольца – Гринфильда), суданофильная лейкодистрофия (болезнь
Пелицеуса – Мерцбахера).
Болезнь Александера представляет собой редкую форму
лейкодистрофии, характеризующуюся дефицитом миелинизации вещества головного мозга и появлением большого коли-
360
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]