Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
в желчных канальцах центральных отделов печеночных долек, редко – в междольковых желчных протоках, а также отмечается гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. Гепатоциты могут находиться также в состоянии баллонной дистрофии, ацидофильного некроза. Может отмечаться формирование псевдожелезистых структур. Мононуклеарные клетки
редко встречаются как в печеночной дольке, так и в портальных трактах. Обычно выявляется экстрамедуллярный эритропоэз. Портальные области, как правило, не расширены, желчные протоки нормальные или могут выявляться с трудом. Изредка наблюдается умеренная пролиферация междольковых
желчных протоков. Прогноз болезни хороший. Обычно наблюдается выздоровление, изредка возможно развитие персистирующей болезни печени.
Семейный холестаз ассоциируется с рядом синдромов, к
которым относятся синдром Алажиля (см. выше), синдром
Байлера, норвежский холестатический синдром, доброкачественный рецидивирующий холестатический синдром и североамериканский индийский холестатический синдром. У новорожденных и детей грудного возраста самым частым является синдром Байлера. Тип наследования – аутосомнорецессивный. Патология ограничена печенью. Внепеченочные
проявления связаны с холестазом. Патологические изменения
сводятся к гигантоклеточному гепатиту, который в некоторых
случаях сочетается с недостатком внутрипеченочных желчных
протоков. Болезнь быстро прогрессирует в билиарный цирроз
печени, пациенты до взрослого возраста доживают редко. При
электронной микроскопии в печени также отмечается холестаз
и нарушения митохондрий, которые, однако, не являются патогномоничными.
Североамериканский индийский холестаз, впервые описанный у представителей племени коренных американцев в
северо-западном Квебеке, проявляется в первые недели жизни.
В материале биопсии печени имеет место картина неонатального гепатита. При электронной микроскопии выявляется утолщение в периканаликулярной области с накоплением актиновых филаментов, что, вероятно, приводит к нарушению секреции желчи. Со временем происходит прогрессирование болезни с развитием микроузлового цирроза, приводящего к смерти.
Наиболее значимыми факторами риска развития холестаза
у детей, находящихся на полном парентеральном питании, яв-
ляется недоношенность с малым гестационным сроком и
411
весом при рождении. Частота развития болезни нарастает
при увеличении времени нахождения на парентеральном питании. Если оно превышает 60 дней, риск развития холестаза
составляет 80%. Считают, что нарушение функции гепатоцитов с торможением каналикулярной экскреции билирубиндиглюкуронида развивается под влиянием аминокислот, резко
усиливается при использовании жировых эмульсий. Вероятность холестаза возрастает также при наличии патологии
желудочно-кишечного тракта (некротизирующийся энтероколит, гастрошизис) или кишечной резекции. Наиболее ранним маркером болезни является повышение уровня желчных
кислот в сыворотке крови, которое может регистрироваться
спустя 5 дней от начала парентерального питания. Гипербилирубинемия обычно появляется только через 3–4 недели от
начала инфузий.
Гистологические изменения в печени соответствуют холестазу со скоплением желчи как внутри гепатоцитов, так и в
желчных капиллярах, что особенно выражено в центре печеночных долек. Отмечаются также дискомплексация печеночных балок, баллонная дистрофия гепатоцитов, гиперплазия
клеток Купфера с наличием в них липофусцина. В гепатоцитах
определяется железо. Могут происходить гигантоклеточная и
псевдоацинарная трансформация, встречаются рассеянные
очаги некроза гепатоцитов. Может отмечаться экстрамедуллярный эритропоэз и очаговая умеренная или выраженная
лимфоцитарная инфильтрация, иногда с примесью нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Пролиферация желчных протоков может быть такой же, как при внепеченочной
обструкции. Стеатоз встречается редко. При электронной микроскопии отмечается расширение желчных капилляров за счет
переполнения желчью, потеря микроворсинок, гипертрофия
гладкого эндоплазматического ретикулума, содержащего слабо электронно-плотный материал, коллагеновые волокна в
пространствах Диссе.
В большинстве случаев после восстановления энтерального питания клинические и морфологические признаки холестаза исчезают. Однако возможно развитие цирроза печени и
печеночной недостаточности.
У детей с бронхопульмональной дисплазией другим осложнением полного парентерального питания является холелитиаз, обусловленный застоем желчи.
412
Неонатальные желтухи при инфекционных заболева-
ниях. Воспалительные заболевания печени инфекционной
природы в неонатальном периоде могут быть вызваны вирусами, бактериями, простейшими. Способы заражения: трансплацентарный, интранатальный, постнатальный.
Вирусные гепатиты новорожденных среди причин неона-
тальных желтух являются частыми. Наибольшее значение
имеют вирусы герпеса, краснухи, цитомегаловирус, а также
вирусы гепатита A, B.
Герпес-вирусная инфекция обычно проявляется в
возрасте 4–6 дней. Заражение чаще происходит во время родов
от матери, у которой симптомы болезни отсутствуют, возможен также трансплацентарный путь инфицирования. Имеют
место гепатомегалия и желтуха, в тяжелых случаях развивается
ДВС-синдром. Макроскопическая картина поражения печени
весьма характерна – определяются многочисленные белые фокусы диаметром 1–2 мм. Гистологически они представляют собой фокусы коагуляционного некроза, вокруг которых гепатоциты содержат герпетические включения I и II типов. Более
часто встречаются изменения гепатоцитов по типу «пустых
ядер». Инфекция может быть доказана иммуногистохимически.
Заражение краснухой происходит внутриутробно. У но-
ворожденного обычно отмечается низкая масса тела при рождении, часто наблюдаются гепатоспленомегалия, желтуха и тромбоцитопения, а также поражение сердечно-сосудистой сис темы
и глаз. Гистологические изменения печени схожи с проявлениями неонатального гепатита. Пролиферация желчных протоков и
портальный фиброз могут быть обнаружены позже.
При цитомегаловирусной инфекции заражение
может произойти трансплацентарным путем, интранатально
или после рождения через зараженные секреты, при переливании крови или ее продуктов. Клинические симптомы могут
отсутствовать или отмечаться желтуха и гепатоспленомегалия.
При раннем внутриутробном заражении отмечается низкая
масса тела при рождении, микроцефалия, кальцификаты в
мозге, хориоретинит, тромбоцитопения. При гистологическом
исследовании печени в дополнение к признакам неонатального холестаза выявляется характерный цитомегаловирусный
метаморфоз («цитомегалы») эпителия желчных канальцев и
менее часто гепатоцитов. При электронной микроскопии и иммуногистохимии можно идентифицировать вирус при отсутствии цитомегаловирусных клеток. Клинические проявления
413
поражения печени могут быть выражены минимально, редко
развивается нецирротическая портальная гипертензия. Есть
сообщения о взаимосвязи цитомегаловирусной инфекции с
атрезией желчных путей, а также с недостатком внутрипеченочных желчных протоков.
Вирусы гепатита А и В – редкая причина неонатального гепатита.
Возбудитель гепатита А – РНК-содержащий вирус гепатита
А, относящийся к группе энтеровирусов. Заражение происходит энтеральным путем, инкубационный период длится от
2 до 7 недель. Вирус обладает цитолитическим действием на
гепатоциты. Дети 1-го года жизни гепатитом А, как правило,
не болеют. У новорожденных заражение может произойти при
переливании крови, но обычно протекает бессимптомно.
Передача гепатита В происходит в 3-м триместре беременности от матерей, больных острым гепатитом, или в случае,
когда мать является носителем HBsAg. У новорожденных
обычно симптомы болезни отсутствуют, но они становятся
HBsAg позитивны и могут иметь немного повышенные уровни трансаминаз. С течением времени у таких детей может развиться хронический активный гепатит с исходом в цирроз печени и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. У небольшого числа пациентов может развиться острый гепатит, в том
числе его фульминантная форма.
Гистологическое проявление острого вирусного гепатита –
дискомплексация печеночных долек и воспаление. Повреждения
гепатоцитов представлены баллонной дистрофией и некрозом отдельных клеток с наличием ацидофильных телец Каунсильмена.
Сопутствующая регенеративная активность проявляется митозами и наличием двуядерных и многоядерных клеток. Клеточный
инфильтрат является мононуклеарным и располагается в дольке
и портальных трактах. Портальные области однородно инфильтрированы лимфоцитами. Могут присутствовать плазматические
клетки, нейтрофилы и ацидофильные гранулоциты. Инфильтрат
может распространяться в перипортальную часть дольки, но в отличие от хронического активного гепатита перипортальные некрозы не характерны и все портальные области однородно вовлечены. Отмечается гиперплазия клеток, выстилающих синусоиды,
клетки Купфера загружены липофусцином.
При исследовании биоптата печени можно обнаружить непрямые маркеры вирусного гепатита B. К ним относятся
матово-стекловидные гепатоциты, «песочные» ядра гепатоци-
414
тов, тельца Каунсильмена. Матово-стекловидные гепатоциты
при обычной микроскопии имеют вид крупных клеток с
бледно-эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, отделенной от оболочки клетки светлым ободком, ядро смещено к
оболочке клетки. Для выявления таких клеток используется
окраска треххромовым методом по Массону и на полутонких
срезах, заключенных в эпон и окрашенных толуидиновым синим. В цитоплазме таких гепатоцитов, как правило, антиген
НBsAg обнаруживается различными методами. «Песочные
ядра» – просветленные ядра, в которых хроматин располагается по периферии, центральная часть ядра представлена мелкогранулярными эозинофильными включениями. Описанные изменения ядер характерны для антигена HBcAg. Тельца Каунсильмена представляют собой апоптотические тела. Они имеют вид округлых образований с гомогенной эозинофильной
цитоплазмой, в которых отсутствует ядро или прослеживаются его остатки. Локализация: печеночные балки или просвет
синусоидов, где они могут фагоцитироваться клетками Купфера. Могут выявляться также при инфекционном мононуклеозе,
герпетическом поражении печени.
Различают следующие клинико-анатомические формы вирусного гепатита: острую циклическую (желтушную); безжелтушную; некротическую (злокачественную, фульминантную);
холестатическую и холангиолитическую; хроническую.
Острая циклическая форма – печень увеличена, ткань ее
уплотнена, красного цвета (большая красная печень). Гистологически: полнокровие, отек, пролиферация клеток Купфера,
гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных трактов. Гепатоциты интактны либо отмечается их зернистая дистрофия.
При электронной микроскопии в клетках обнаруживается вирус, повышение белоксинтезирующей функции гепатоцитов,
гипертрофия и набухание митохондрий, гипертрофия и гиперплазия рибосом. При появлении желтухи нарастает вакуольная, баллонная дистрофия гепатоцитов с исходом в колликвационный некроз либо гиалиновокапельная дистрофия с исходом в коагуляционный некроз. Выявляются апоптотические
тельца Каунсильмена, располагающиеся в перисинусоидальном пространстве. Очаговые некрозы гепатоцитов приводят к
формированию узелков Бюхнера (макрофагальная реакция
клеток Купфера) и развитию коллапса ретикулярной стромы с
последующим склерозом. Отмечаются холестазы, гистиолим-
415
фоцитарная инфильтрация портальных трактов и лимфоидная
печеночных долек. Безжелтушная форма – изменения характерны для преджелтушного периода циклической формы.
Злокачественная, или молниеносная, форма характеризуется массивными некрозами печени. Холестатическая и холангиолитическая формы проявляются наличием желчных тромбов в просвете желчных капилляров и внутриклеточными холестазами, как правило, холестаз сочетается с холангиолитом,
холангитом, перихолангитом. Отмечается инфильтрация долек и портальных трактов лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами.
Хроническая форма представляет собой неразрешившееся
воспалительное заболевание печени, продолжительность которого превышает 6 месяцев. Биопсия печени обязательна для
постановки диагноза, определения индекса гистологической
активности и стадии процесса. Активность процесса определяется некрозами и дистрофией гепатоцитов, воспалительным
инфильтратом, изменениями синусоидов, поражением желчных протоков. Стадия гепатита определяется степенью фиброза: портальный, перипортальный, порто-портальные и портоцентральные септы, нарушение дольковой архитектоники и
сформировавшийся цирроз. Для оценки гистологической активности и стадии (выраженности фиброза) процесса существуют несколько систем учета (В.В. Серова и Л.О. Севергиной, Knodell и соавт., Scheuer, Sciot и Desmet, Metavir). Учитывая крайнюю редкость диагноза хронического вирусного гепатита у детей 1-го года жизни, в данном руководстве ранговые
системы учета не приводятся, они имеются в многочисленных
руководствах и монографиях, посвященных данному заболеванию.
Бактериальный гепатит – это, как правило, проявление
сепсиса (чаще условно-патогенная флора). Гистологически
выделяют диффузный бактериальный гепатит и абсцедирующую форму со множественными или микронодулярными
абсцессами.
Врожденный сифилис у новорожденных (часто мертворожденных) – через капсулу правой доли определяется серая, плохо отграниченная область, имеющая на разрезе вид плотной,
белой, волокнистой ткани, которая полностью заменяет паренхиму. Более частый вид поражения – диффузный сифилитический интерстициальный фиброз.
416
Врожденный токсоплазмоз – при гистологическом иссле-
довании печени выявляются желчные стазы, дистрофия гепатоцитов, очаговые некрозы, перипортальные инфильтраты из
лимфоцитов, гистиоцитов, нейтрофилов и эозинофилов. Могут обнаруживаться псевдоцисты или токсоплазмы могут быть
идентифицированы при иммунофлюоресценции.
Цирроз печени
Цирроз печени – хроническое заболевание, в основе которого лежит структурная перестройка органа, сопровождающаяся его деформацией. Печень плотная, бугристая, размеры ее
уменьшены, реже – увеличены. В зависимости от величины и
характера узлов выделяют цирроз: а) микронодулярный (узлы
регенерации диаметром не более 1 см); б) макронодулярный
(узлы регенерации разной величины, диаметр бóльших из
них – 5 см); в) смешанный макромикронодулярный. Выяснение этиологии цирроза печени у детей – сложный процесс, обусловленный множеством причин и механизмов формирования заболевания. Тем не менее это имеет существенное значение, поскольку в ряде случаев возможна стабилизация и даже
регрессия цирротического процесса, особенно если цирроз
возникает в результате препятствия в желчных путях или связан с нарушением обменных процессов.
По частоте встречаемости в секционном материале выделяют:
билиарные циррозы – развиваются вследствие препятствия
в желчных путях. К ним могут быть отнесены: атрезия внепеченочных желчных путей, киста холедоха, другие аномалии внепеченочных желчных путей, опухоли, патология поджелудочной
железы, внутрипеченочные холестазы (атрезии и стенозы внутрипеченочных желчных ходов, муковисцидоз, болезнь Байлера).
Билиарный цирроз обычно имеет характер микроузлового цирроза, печень уменьшена, сморщена, зеленого или оливковожелтого цвета. Дольковая структура нарушена, резко выражен
холестаз, причем преимущественно в центрах долек. По ходу
соединительнотканных септ определяются пролиферирующие
холангиолы. Перипортальные поля склерозированы, отмечаются воспалительные инфильтраты по ходу желчных протоков (холангит) и желчных капилляров (холангиолит);
метаболические циррозы – возникают при болезнях обме-
на веществ, сопровождающихся патологией печени, которая
описана ниже;
417
послевирусные (постгепатитные) циррозы – обычно по-
являются спустя 6–12 месяцев после хронического гепатита.
У детей в возрасте до 1 года этот цикл может сокращаться до
3–4 месяцев. Цирроз носит макронодулярный характер, печень
несколько увеличена, при прогрессировании процесса уменьшается, становится зернистой. Гистологически: ложные дольки, перилобулярный фиброз, ступенчатые и мостовидные
нек розы, дистрофия гепатоцитов, расширенные и склерозированные портальные поля;
застойные циррозы – встречаются редко, осложняют те-
чение хронического констриктивного перикардита, тромбоза
надпеченочных вен (синдром Бадда – Киари) или веноокклюзионную болезнь.
Медикаментозные поражения печени
Лекарственное поражение печени может быть потенциальным осложнением любого медикаментозного препарата, так как
именно в печени происходит метаболизм большинства из них.
Химические средства и медикаменты, вызывающие заболевания печени, разделяют на истинные гепатотоксины (прямого и
опосредованного действия), а также соединения и медикаменты, вызывающие поражения печени на основе идиосинкразии
(вещества, вызывающие реакции гиперчувствительности, и вещества, приводящие к образованию токсических метаболитов).
Непосредственное гепатотоксическое действие могут оказать
такие препараты и их метаболиты, как парацетамол, аспирин,
метотрексат и др. Вмешаться в обмен билирубина и обусловить
холестатическое поражение могут эстрогены и андрогены. Иммуноопосредованный патологический эффект с клинической
картиной, напоминающей вирусный гепатит, могут оказать галотан, изониазид, оксациллин, сульфаниламиды и др.
При воздействии разнообразных медикаментов возникают
в какой-то мере характерные морфологические изменения. Это
жировая дистрофия гепатоцитов; очаги колликвационного
нек роза вокруг центральных вен; воспаление со значительным числом эозинофилов; гранулемы без специфического
строения; дистрофические изменения эпителия желчных ходов, холестаз в перипортальных отделах долек; перестройка
структуры печени, которая может включать образование ложных долек монолобулярного типа, разделенных фиброзными
септами; токсическое расширение синусоидов. При этом воз-
418
действие одних лекарств приведет к преобладанию морфологических признаков гигантоклеточного гепатита (сульфаниламиды, хинидин и др.), других – воспалительного холестаза
(эритромицин, эстолат, тиазиды и др.), третьих – аутоиммунного гепатита (парацетамол, аспирин, изониазид, нитрофурантоин и др.). Однако следует признать, что у детей 1-го года
жизни данная патология встречается крайне редко.
Гепатостеатоз
Стеатоз печени может наблюдаться при многочисленных
заболеваниях и состояниях. Среди возможных причин – химические агенты, лекарства, токсины, квашиоркор, хронические
заболевания, тяжелые инфекции. Стеатоз печени отмечается
при наследственных болезнях нарушения метаболизма липидов и липопротеидов, среди которых – абеталипопротеинемия,
гиперхолестеролемия, врожденная липодистрофия, дефекты
окисления жирных кислот. Жир может накапливаться в виде
мелких капель (микровезикулярный жир) или крупнокапельных скоплений со смещением ядра к периферии клетки. Мелкокапельное ожирение клеток придает пенистый или светлый
вид цитоплазме.
Синдром Рейе
Синдром Рейе (острая энцефалопатия и жировая дистрофия внутренних органов) – острое заболевание детей, ко-
торое проявляется как энцефалопатия, способная быстро прогрессировать в необратимую кому и смерть. Заболевание имеет
бифазное течение. Вначале имеет место фибрильное состояние,
обычно ассоциирующееся с инфекцией респираторного тракта,
за которым следует кажущееся выздоровление. Следующая
фаза характеризуется внезапным началом, длительной рвотой,
делирием и ступором. Болезнь подразделяется на 5 клинических стадий, 3 из которых характеризуются слабой или умеренной тяжестью течения, а 4-я и 5-я имеют тяжелое течение.
Заболевание может наблюдаться у детей любого возраста,
однако наиболее часто – у детей 4–12 лет, средний возраст составляет 6 лет. Причина и патогенез не установлены, но предполагается, что существует вирусный агент с наличием или
без дополнительного действия токсических веществ, который
419
вызывает заболевание у восприимчивых пациентов. В большинстве случаев болезнь развивается после инфекции, вызванной вирусом гриппа B, и в 5–7% случаев – вирусом ветряной оспы. Среди химических веществ называются салицилаты, ацетаминофен, афлатоксины и инсектициды. Многочисленные исследования показывают роль аспирина в развитии
данного синдрома. Основные повреждения происходят в митохондриях, особенно печени, головного мозга и мышц, что
ведет к нарушению метаболизма липидов.
Поражение печени манифестирует повышением трансаминаз, гипопротромбинемией и гипераммониемией. Может отмечаться гипогликемия и повышение уровня аминокислот и
свободных жирных кислот в сыворотке крови. Макроскопически печень увеличена, окрашена в желтый или бледный цвет
за счет накопления жира. Микроскопически гепатоциты имеют
пенистый вид и содержат микровезикулярный жир, который не
смещает ядро. На срезах замороженной ткани печени виден
панлобулярный, диффузный характер процесса с наличием
мелких капель жира во всех гепатоцитах. Массивный стеатоз
возникает начиная с первых часов заболевания. Характерно
отсутствие некрозов и воспаления. При электронной микроскопии – признаки микровезикулярного накопления жира и
митохондриальные нарушения, подтверждающие диагноз данного синдрома. В легких случаях митохондрии увеличены и
имеют разреженный матрикс. В тяжелых случаях они причудливой (бизоарной) формы и имеют амебоидную конфигурацию. Кристы могут быть обособлены и фрагментированы. Характерно заметное сужение пространства между внутренней и
наружной митохондриальной мембраной, а также уменьшение
или исчезновение внутримитохондриальных гранул. Могут отмечаться разрывы мембран митохондрий и скопление гликогена в них. Изменения митохондрий коррелируют с тяжестью заболевания. Изменения обратимы и у детей, которые выздоравливают, печень может иметь нормальную морфологию, за исключением наличия жира в отдельных гепатоцитах и клетках
Купфера, а также отдельных увеличенных митохондрий.
Жир накапливается в других органах, особенно это заметно
в эпителии канальцев почек, миокарде, скелетных мышцах,
легких и в островковом аппарате поджелудочной железы. В головном мозге преобладают признаки отека, ишемические и
некробиотические изменения, периваскулярная гиперплазия
420
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]