Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
ный. Болезнь обычно манифестирует после 3 месяцев проявлениями желтухи и другими признаками холестаза. К другим
характерным признакам синдрома Алажиля относятся кожные
изменения в виде зуда и ксантом (которые появляются позже),
сердечно-сосудистые аномалии (прежде всего с вовлечением
легочных артерий), аномалии позвоночника (позвоночник бабочки), заметные линии Schwalbe в глазах (задний эмбриотоксон). Также характерны черепно-лицевые особенности, которые включают широкий выступающий лоб с относительно
глубоко посаженными глазами, гипертелоризм, сглаженные
скулы, выраженный кончик носа и выступающий подбородок.
Синдром Алажиля может сочетаться с почечными нарушениями (межуточный нефрит и клубочковые интрамембранозные
и мезангиальные депозиты липидов), недостаточностью поджелудочной железы, внутричерепными кровотечениями, сосудистыми аномалиями, малым ростом, задержкой развития,
изменениями в поясничном отделе позвоночника, нарушениями в пигментной оболочке глаза, высоким голосом и задержкой полового созревания. Описаны неполные формы синдрома, при которых имеются только три или четыре из главных
особенностей.
Главная гистологическая особенность синдрома Алажиля –
отсутствие или недостаточное количество междольковых
желчных протоков. Следует учитывать, что в материале биопсии печени у маленьких детей количество желчных протоков
еще может быть нормальным, кроме того, может обнаруживаться пролиферация мелких протоков. В последующих биопсиях у таких детей находят недостаток желчных протоков. Может также отмечаться уменьшение количества и размера портальных триад, при этом фиброз может быть умеренный или
отсутствовать. Холестаз обычно затрагивает центр печеночной
дольки, хотя может быть перипортальным. Может наблюдаться баллонная дистрофия гепатоцитов, ацинарная и фокальная
гигантоклеточная трансформация, а также дискомплексация
долек. В ряде случаев обнаруживается увеличение количества
меди в печени, что доказывается гистохимически и является
частой находкой при обструктивных или холестатических гепатопатиях. При электронной микроскопии отличительными
признаками патологии являются накопление желчного пигмента в цитоплазме, особенно в лизосомах и в везикулах аппарата Гольджи. Изредка желчный пигмент присутствует в желчных капиллярах или непосредственно вокруг них.
401
Прогноз у большинства детей хороший без прогрессирования процесса. Однако в 12–14% случаев в среднем к 12 годам
болезнь прогрессирует к циррозу печени, на фоне которого
возможно также развитие гепатоцеллюлярной карциномы.
Несиндромная недостаточность внутрипеченочных желчных протоков представляет гетерогенную группу патологи-
ческих процессов с прогрессированием к циррозу печени у
45% пациентов в возрасте 4–5 лет. Спектр данной патологии
включает спорадические случаи неонатального холестаза с
прогрессирующей болезнью печени, редко с эволюцией во
внепеченочную желчную атрезию, недостаточность α
т рипсина, 45Х синдром Тернера, синдром Дауна, цитомега-
-анти-
1
ловирусную инфекцию, гепатит В и гипопитуитаризм. Электрон но-микроскопические данные указывают, что при несиндромной недостаточности желчных протоков происходит их
первичное повреждение.
Расширение внепеченочных желчных протоков может быть
как изолированным, так и сочетаться с дилатацией внутрипеченочных желчных протоков. Согласно классификации R.S. Chandra
и J.Th. Stocker различают 5 типов данной патологии.
Киста общего желчного протока представляет собой его
ограниченную кистозную дилатацию.
Дивертикул общего желчного протока или желчного пузыря.
Холедохоцеле (патологическое образование, которое
простирается в стенку двенадцатиперстной кишки).
Множественные расширения вне- и внутрипеченочных
желчных протоков (болезнь Кароли).
Фузиформное вне- и внутрипеченочное расширение.
В детском возрасте наиболее часто встречаемыми типами
являются киста общего желчного протока и расширения внутрипеченочных протоков. Киста общего желчного протока формируется в связи с окклюзией в области большого сосочка
двенадцатиперстной кишки или с первичной аномалией развития общего желчного протока. Возможно, формирование
кисты происходит из-за рефлюкса панкреатического сока в
желчный проток, приводя к воспалительным изменениям и
слабости его стенки. Чаще болеют девочки. Клинически этот
порок проявляется желтухой, болями в животе и выступающим образованием в правом верхнем квадранте. Возможно
сочетание кисты общего желчного протока со множественными атрезиями желудочно-кишечного тракта с рецессивным типом наследования. Осложнениями кисты могут явиться холан-
402
гит, холедохолитиаз, панкреатит, карцинома. Лечение сводится
к удалению кисты, что приводит к полному регрессу билиарного цирроза. Стенка удаленной кисты имеет толщину 1–2 мм
и наложения желчи. Микроскопически она состоит из плотной
волокнистой ткани с наличием клеток воспаления, гладкомышечных волокон, может иметь сложную выстилку, но обычно
она отсутствует и лишь очагово представлена фокусами призматического эпителия.
Опухоли печени (см. главу, посвященную врожденным
опухолям).
Портальная гипертензия
Портальная гипертензия – повышение давления в портальной венозной системе или в одной из ее частей (норма –
3–6 мм рт. ст.). Различают пре-, внутри- и постпеченочную
портальную гипертензию. Препеченочная портальная гипертензия обусловлена сдавлением портальной венозной системы
до вступления ее в печень. Основные причины: тромбоз селезеночной или портальной вены, что в свою очередь связано с
инфекциями, омфалитом, пилефлебитом, травмой, опухолью,
гиперкоагуляцией. В редких случаях этот процесс возникает
при артериовенозных фистулах, которые образуются между
селезеночной, мезентериальной или печеночной артерией и
портальной веной (медицинские вмешательства: лапаротомия,
чрескожная биопсия печени, ангиография, холангиография).
Может сопровождаться спленомегалией.
Различают пресинусоидальную, синусоидальную и постсинусоидальную формы внутрипеченочной портальной гипертензии. Пресинусоидальная форма обусловлена повышением
давления в венах портальных трактов, что в свою очередь вызвано воспалительными процессами в портальных трактах,
гранулематозными реакциями, врожденным фиброзом печени,
аномалиями желчных путей, метастазами опухолей в печень.
Синусоидальная портальная гипертензия связана с повышением венозного давления в синусоидах печени. Типичный пример – цирроз печени.
Постсинусоидальная форма обусловлена окклюзией вен
(синдром Бадда – Киари). Постпеченочная портальная гипертензия развивается в тех случаях, когда имеется блок в нижней
полой вене выше впадения в нее печеночных вен. Основные
403
причины: недостаточность трехстворчатого клапана, перикардиты, сдавление нижней полой вены опухолью, врожденные
аномалии этого сосуда.
Врожденный фиброз печени (фиброз печени, билиарный
фиброаденоматоз) – данный термин термин использовался
для обозначения синдрома портальной гипертензии у пациентов с нецирротическим фиброзом печени и чрезмерным числом
желчных протоков. Большинство этих пациентов имеют патологию почек, включающую медуллярную канальцевую эктазию на экскреторной урограмме, что соответствует ювенильному типу кистозной болезни. Врожденный фиброз печени был
также описан при аутосомно-доминантной поликистозной болезни и двусторонней почечной дисплазии. Врожденный фиброз печени у детей клинически проявляется гепатомегалией
или гепатоспленомегалией с заметным увеличением левой
доли. Печеночные функциональные пробы обычно нормальны.
Иногда в раннем детском возрасте клиническим проявлением
болезни может быть желудочно-кишечное кровотечение, вызванное портальной гипертензией. Среди первых клинических
проявлений врожденного фиброза печени также описаны секреторная диарея, протеинтеряющая энтеропатия, поверхностный кистозный энтероколит, кишечная лимфангиоэктазия.
Выделяют 3 клинические формы врожденного фиброза печени: 1) с портальной гипертензией; 2) с холангитом (синдром Кароли); 3) смешанную. При первой форме гипертензия связана с
пресинусоидальным блоком (фиброз портальных трактов) и диспластическим строением (гипоплазией) ветвей воротной вены.
На секции кроме фиброза печени отмечаются спленомегалия,
расширение вен пищевода, кисты в почках. Летальный исход может быть вызван кровотечением из расширенных вен пищевода,
почечной недостаточностью. Однако в последние годы прогноз
болезни значительно улучшился благодаря лечению портальной
гипертензии методом системного портального шунтирования.
При второй клинической форме болезни (синдроме Кароли), характеризующейся врожденным фиброзом печени и кистозным
расширением внепеченочных желчных протоков, отмечается
воспаление в желчных протоках, вплоть до скопления гноя в
желчных ходах. При прогрессировании процесса возможно развитие абсцесса печени, что и приводит к смерти больных.
Макроскопически при всех клинических формах болезни
печень обычно увеличена и очень плотная, кисты не видны.
Микроскопически паренхима печени пересечена извилистыми
404
полосами плотной волокнистой соединительной ткани, которые вовлекают портальные области, изолируя одну или несколько долек. Дольковая структура, однако, не нарушена.
В фиброзированных портальных трактах определяются многочисленные удлиненные, извилистые структуры, выстланные
желчным эпителием, которые особенно хорошо заметны в периферических отделах трактов и иногда могут простираться в
перипортальную часть печеночных долек. Просвет желчных
протоков пуст или может содержать сгущенную желчь, иногда
в форме округленных камней. Иногда определяются микрокис ты, папиллярные выросты соединительной ткани в просвет.
Ветви печеночной артерии нормальные или могут быть гиперплазированы, тогда как портальные вены гипоплазированы.
Воспалительная инфильтрация обычно не определяется за исключением воспаления желчных путей при болезни Кароли.
Несколько синдромов наследственной почечной дисплазии
ассоциируются с изменениями печени, которые идентичны
врожденному фиброзу печени. Они включают синдромы Меккеля, хондродисплазии (короткие ребра, полидактилия и Jeune’s
дисплазия груди с асфиксией), трисомии С, Бардет – Бидля,
цереброгепаторенальный Цельвегера, почечно-печено-панкреатической дисплазии Ивемарка и II тип глютарной ацидурии. Подобное повреждение печени было описано в некоторых
случаях синдрома влагалищной атрезии и туберозного склероза. Кроме того, кистофиброз (фиброкистозная болезнь) печени
может быть проявлением одной из форм муковисцидоза, характеризующейся преимущественным поражением печени (0,5%
всех случаев муковисцидоза). У таких пациентов обычно гипоплазирован желчный пузырь, что расценивают как один из патогномоничных признаков муковисцидоза.
Желтухи новорожденных
Желтухи у новорожденных могут быть обусловлены самыми разнообразными причинами, в основе которых лежит
повышение уровня неконъюгированного либо конъюгированного билирубина.
Спектр состояний, приводящих к развитию гипербилирубинемии преимущественно за счет неконъюгированного билирубина, согласно R.S. Chandra и J.Th. Stocker, включает следующие состояния.
405
Повышенное образование неконъюгированного билирубина:
гемолитическая болезнь новорожденного, обусловлен-
ная несовместимостью по резус-фактору, реже – по
системе AB0 или другим группам;
сепсис;
эритроцитопатии;
гемоглобинопатии;
гематомы, родовые травмы;
полицитемия, материнско-фетальная или фето-ма-
теринская трансфузия;
лекарства.
Нарушение транспорта билирубина в крови:
гипоксия;
ацидоз;
гипоальбуминемия;
лекарства;
Intralipid.
Нарушение процессов транспорта и конъюгации били-
рубина в печени:
уменьшение синусоидальной перфузии;
синдром Жильбера;
желтуха от материнского молока;
гипогликемия;
гипотиреоз;
высокая кишечная непроходимость;
дефицит глюкуронилтрансферазы I и II типов;
лекарства.
Нарушение процессов печеночно-кишечного транспорта
билирубина:
низкая кишечная непроходимость;
меконеальный илеус.
Состояния, при которых имеет место повышение уровня
конъюгированного билирубина (по R.S. Chandra и J.Th. Stocker), выглядят следующим образом.
Внепеченочная обструкция:
атрезия желчных протоков;
стеноз желчных протоков;
склерозирующий холангит;
камни;
опухоли;
слизистая/желчная пробка.
406
Патология печени:
гигантоклеточный гепатит;
недостаток внутрипеченочных желчных протоков;
синдромальный (Алажиля) гепатит;
несиндромальный гепатит;
синдром Байлера (прогрессирующая гепатоцеллюляр-
ная болезнь с персистирующим внутрипеченочным
холестазом);
дефекты в метаболизме желчных кислот (trihydro-
xycoprostanic acidemia).
Врожденные аномалии:
врожденный фиброз печени;
болезнь Кароли.
Токсические поражения:
полное парентеральное питание;
сепсис;
эндотоксемия.
Хромосомные болезни:
синдром Дауна;
трисомия 17–18.
Врожденные нарушения метаболизма:
аминокислот:
– тирозинемия;
углеводов:
– галактоземия;
– фруктоземия;
– болезнь накопления гликогена, тип IV;
липидов:
– болезнь Гоше;
– болезнь Ниманна – Пика;
– болезнь Вольмана;
гликолипидов:
– дефицит α
-антитрипсина.
1
Смешанные нарушения:
кистозный фиброз;
неонатальная болезнь накопления железа;
индийский детский цирроз с избыточным содержани-
ем меди;
цереброгепаторенальный синдром Цельвегера;
гипопитуитаризм;
гипотиреоз.
407
Инфекции:
вирусные:
– цитомегаловирус;
– гепатит В;
– вирус простого герпеса;
– вирус Коксаки;
– ECHO;
– реовирус, тип III;
– парвовирус, тип B 19;
бактериальные:
– туберкулез;
– сифилис;
– листериоз;
– простейшие;
– токсоплазмоз.
Системные поражения:
лангергансовоклеточный (гистиоцитоз Х);
семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
Другие:
шок;
сердечная недостаточность.
Существует несколько наследственных синдромов нарушения метаболизма билирубина. При синдромах Криглера – Наяра и Жильбера происходит нарушение конъюгации билирубина с развитием неконъюгированной гипербилирубинемии.
Конъюгированная гипербилирубинемия возникает при синдромах Дабина – Джонсона и Ротора.
Синдром Криглера – Наяра – наследственное аутосомнорецессивное заболевание, связанное с полным отсутствием
или недостаточностью глюкуронилтрансферазы. Он проявляется желтухой у новорожденного на 2–4-й день жизни. В зависимости от выраженности ферментопатии, а следовательно,
интенсивности гипербилирубинемии и прогноза различают I и
II типы синдрома. При I типе синдрома Криглера – Наяра имеет место полное отсутствие фермента глюкуронилтрансферазы, что приводит к неуклонному нарастанию желтухи за счет
непрямого билирубина и заканчивается смертью в течение
1-го года жизни. Печень либо имеет нормальную структуру,
либо характеризуется заметным увеличением желчи в желчных канальцах. Ультраструктурные изменения неспецифичны.
При II типе с аутосомно-доминантным типом наследования
прогноз лучше, поскольку отмечается частичный дефицит
408
фермента глюкуронилтрансферазы. Возможна медикаментозная коррекция гипербилирубинемии фенобарбиталом и фототерапией с последующим восстановлением фермента.
Синдром Жильбера – заболевание, характеризующееся повышением уровня непрямого билирубина и бессимптомным
течением. Причиной гипербилирубинемии являются снижение
проникновения непрямого билирубина в гепатоцит и относительная недостаточность фермента глюкуронилтрансферазы.
Диагноз обычно устанавливается в подростковом или молодом
возрасте, когда болезнь манифестирует при повышенной физической или психической нагрузке, интеркуррентных инфекциях, голодании.
Синдром Дабина – Джонсона – аутосомно-рецессивное
заболевание, при котором имеется дефицит каналикулярной
секреции билирубиндиглюкуронида. Гепатоциты в центральных отделах печеночной дольки содержат депозиты из гранул
золотисто-коричневого пигмента, который имеет тинкториальные признаки меланина. Однако при электронной микроскопии установлено, что эти гранулы не являются меланосомами,
а имеют признаки лизосом.
Синдром Ротора отличается от синдрома Дабина – Джонсона клинически и морфологически. Печень гистологически
не изменена, но при электронной микроскопии выявляются
незрелые желчные канальцы и осмиофильные лизосомальные гранулы.
Холестатические желтухи могут быть обусловлены как
внутрипеченочными, так и внепеченочными нарушениями
транспорта и выделения желчи. При внутрипеченочных нарушениях блок может быть на уровне внутрипеченочных желчных протоков, холангиол, гепатоцитов, желчного секреторного
аппарата или желчных канальцев. В некоторых случаях локализация блока неизвестна. Механизмы каналикулярного холестаза включают незрелость желчных канальцев, повреждения
мембранного потока и везикулярной активности, изменение
мембранных липидов, соединений, нарушение связей между
гепатоцитами, нарушение состава желчи в канальцах, изменения в структуре актиновых микрофиламентов в канальцах.
Несмотря на многообразие заболеваний, сопровождающихся конъюгированной гипербилирубинемией, которые перечислены выше, 70% случаев холестаза у новорожденных обусловлено неонатальным гепатитом или атрезией желчных путей.
409
Клинические и биохимические данные не всегда позволяют отличить желтуху, обусловленную необструктивными повреждениями, от таковой в связи с обструкцией внепеченочных желчных протоков. Поэтому часто необходимо прибегать
к биопсии печени, которая позволяет правильно установить
диагноз в 90–95% случаев. Печень новорожденных реагирует
на разнообразные повреждения относительно стереотипно и
при холестазе у большинства детей отмечается гигантоклеточная трансформация гепатоцитов. При этом значительно увеличенный в размерах гепатоцит содержит четыре ядра или более,
имеет гетерогенную цитоплазму с областями бледности и
уплотнения (конденсации) материала. В цитоплазме часто выявляются желчный пигмент, липофусцин и железо. Гигантоклеточная трансформация затрагивает различное число клеток. Наиболее часто она выявляется в возрасте до 3-х месяцев,
после чего частота обнаружения гигантоклеточной трансформации значительно уменьшается. Ранее существовавшая точка
зрения относительно диагностической специфичности гигантоклеточной трансформации гепатоцитов при некоторых вирусных инфекциях, как было доказано, является ошибочной.
Гигантоклеточная трансформация гепатоцитов фактически наблюдается при всех холестатических синдромах новорожденных, включая атрезию желчных протоков, неонатальный гепатит, разнообразные инфекции, метаболические нарушения,
дефицит α
ночных желчных протоков.
-антитрипсина и синдромы недостатка внутрипече-
1
Неонатальный гепатит – заболевание печени у новорож-
денных неустановленной природы. Оно также известно под
названием идиопатической обструктивной холангиопатии, в
которую принято включать случаи неонатального гепатита,
атрезии желчных путей и кисты общего желчного протока.
Подразумевается, что начальное повреждение приводит к воспалению на каком-то уровне гепатобилиарной системы с преобладанием гепатоцеллюлярных нарушений, манифести рующих как неонатальный гепатит, и преобладанием повреждения внепеченочных желчных протоков, манифестирующих как
атрезия желчных путей.
Интенсивный поиск вирусного агента результатов не дал,
однако есть предположение о роли реовируса III типа при синдромах холестатического гепатита и атрезии желчных путей.
Макроскопически печень может быть увеличена, обычно с
гладкой поверхностью и имеет темно-зеленый цвет. Гистологически обычно наблюдается холестаз внутри гепатоцитов и
410
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]