Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
Воспа ление, рубцевание и стриктуры кишечника предрасполагают к застою кишечного содержимого, завороту и кишечной непроходимости.
Внутриутробный перитонит является асептическим, для
него характерно возникновение перитонеальных и скротальных кальцификатов.
В патогенезе расстройств ЖКТ ведущее значение имеет нарушение структуры и функции поджелудочной железы: обструкция протоков вязким содержимым, с последующим кистозным расширением протоков, атрофией, фиброзом и липоматозом экзокринной части поджелудочной железы (ПЖ).
Сгущение секрета, преципитация белка, обструкция протоков и ацинусов препятствует выходу энзимов в просвет кишки. Подобное самопереваривание ПЖ может осложниться
панкреатитом. Панкреатическая недостаточность встречается
у 90–95% больных.
Вязкая слизь накапливается также в протоках бруннеровых
желез двенадцатиперстной кишки, криптах аппендикса и других отделов толстой кишки, что может проявляться аппендицитом, пролапсом толстой кишки. Сгущение желчи приводит
к обструктивной холангиопатии с исходом в билиарный цирроз, склонностью к камнеобразованию. Кроме того, отмечается стеатоз, застойные изменения вследствие правожелудочковой недостаточности.
Поражение респираторного тракта могут начинаться на 1-м
году жизни вследствие обструкции бронхиол большими объемами вязкого секрета. В дальнейшем присоединяются инфекционные осложнения, которые в условиях неполноценного опсонофагоцитоза принимают затяжной характер и ведут к
структурным изменениям. Они нарушают газообмен, и течение приобретает характер хронического бронхита с нарастающей дыхательной недостаточностью.
-Антитрипсиновая недостаточность – недостаточ-
α
1
ность α
массой 52 кD. Он является основным ингибитором протеаз
-антитрипсина (ААТ) – гликопротеина с молекулярной
1
плазмы крови и составляет 80% фракции ХI глобулина. Его
субстрат – эластаза, особенно важная для респираторного отдела легких. Pi (ингибитор протеаз) локус ААТ расположен на
14q31–32.3 рядом с локусом Pi α
60 генетических вариантов. Для обозначения электрофорети-
-химотрипсина и имеет более
1
ческой активности наиболее частых вариантов используются
буквы M (mobile), F (fast), S (slow), Z (very slow). Нормальный
231
фенотип PiMM с 100% активностью. При фенотипе PiZZ активность составляет 10–20%, наследование кодоминантное.
Может манифестироваться в неонатальном периоде синдромом неонатального гепатита с признаками холестаза, экстрапеченочной билиарной атрезией. В 2–3% случаев неонатальный гепатит прогрессирует в цирроз. Смерть наступает в
неонатальном периоде или в возрасте до 1 года от печеночной
недостаточности, рекуррентных инфекций или сепсиса.
Накапливаясь в цитоплазме гепатоцитов, ААТ имеет вид
эозинофильных гиалиновоподобных шаровидных ШИК-позитивных диастазорезистентных включений, преимущественно в перипортальных зонах.
У новорожденных внутриклеточные включения мелкозернистые и неотличимы от гранул желчных пигментов. Для
идентификации используются иммуногистохимические методы и электронная микроскопия. Поражение печени сопровождается развитием фиброза, гигантоклеточной трансформацией, пролиферацией желчных протоков.
Заболевание может манифестировать и гепатомегалией без
желтухи до 3 лет или в раннем детстве. У взрослых отмечается высокая частота цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака
(после 50 лет). Высокий риск развития эмфиземы легких.
ГЛАВА 10. БОЛЕЗНИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Среди иммунопатологических заболеваний у детей 1-го
года жизни могут встречаться некоторые иммунодефицитные
состояния (ИС), а также аутоиммунные болезни (АБ).
Иммунодефицитные состояния
Иммунодефицитные состояния – группа разнообразных
синдромов, обусловленных изолированными или множественными дефектами иммунной системы. Основным проявлением ИС
является повышенная восприимчивость к инфекциям, приводящей к тяжелым заболеваниям. Все ИС делятся на первичные и
вторичные. Первичные ИС, как правило, – генетически детерми-
нированные заболевания, причем большинство из них развивается вследствие дефекта в одном гене. В зависимости от пораженного звена и ассоциированных патологических состояний первичные ИС подразделяются на несколько фенотипических групп.
1. Комбинированные клеточные и гуморальные ИС.
1.1. Ретикулярный дисгенез.
1.2. Тяжелый комбинированный иммунодефицит.
1.2.1. Отсутствие или снижение уровня Т- и В-лимфо цитов.
1.2.2. Отсутствие или снижение уровня Т-лимфоцитов
при сохранении числа В-лимфоцитов.
1.2.3. Нормальное или приближенное к нормальному
число Т- и В-лимфоцитов.
1.2.4. Синдром Оменна.
1.3. Комбинированный иммунодефицит.
1.4. Клеточный иммунодефицит при сохранении функции
антител.
1.5. Отсутствие ответа на антиген in vivo и in vitro при
нормальном Т-клеточном ответе и реакции на митогены.
1.6. CD3-дефициты.
1.7. Первичные CD4-дефициты.
1.8. Первичные CD7-дефициты.
1.9. Первичные CD8-дефициты.
2. Дефициты преимущественно антител.
2.1. Х-сцепленная агаммаглобулинемия (низкий уровень
IgM, IgG, IgA).
233
2.2. Гипер-IgM-емический синдром (высокий уровень
IgM, низкий уровень IgG, IgA).
2.3. Общий вариабельный иммунодефицит (ОВИ) (низ-
кий уровень IgG, с или без дефицита IgA и IgM).
2.4. ОВИ-ассоциированная тимома.
2.5. Дефицит субкласса IgG2.
2.5.1. С дефицитом IgA.
2.5.2. С дефицитом IgG4.
2.5.3. С дефицитом IgA и IgG4.
2.6. Дефицит субкласса IgG3.
2.7. Дефицит субкласса IgG4.
2.8. Дефицит IgA.
2.9. Дефицит специфических антител при нормальном
уровне иммуноглобулинов.
2.10. Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных.
2.11. Дефицит γ-цепи.
3. Клеточные и гуморальные ИС, ассоциированные с дру-
гими патологическими изменениями.
3.1. Синдром Вискотта – Олдрича.
3.2. Атаксия-телеангиэктазия.
3.3. Синдром внутрисосудистой коагуляции и фибринолиза.
3.4. Ниджмеген синдром (синдром Симановой).
3.5. Синдром Ди Джорджи.
3.6. Х-сцепленные лимфопролиферативные синдромы.
3.6.1. Гипогаммаглобулинемия.
3.6.2. Тяжелый мононуклеоз.
3.6.3. Апластическая анемия.
3.6.4. Лимфома.
3.7. Хронический кожно-слизистый кандидоз.
4. Иммунодефицитные синдромы, ассоциированные с дис-
функцией гранулоцитов.
4.1. Синдром гипер-IgE-емии.
4.2. Дефицит адгезии лейкоцитов, тип I.
4.3. Дефицит адгезии лейкоцитов, тип II.
4.4. Синдром Чедиака – Хигаши.
4.5. Врожденная или приобретенная гипоспления или аспления.
5. Дефекты фагоцитов.
5.1. Болезнь Костмана.
5.2. Аутоиммунная нейтропения.
234
5.3. Циклическая нейтропения.
5.4. Хроническая гранулематозная болезнь.
5.5. Дефицит нейтрофильной G6PD.
5.6. Дефицит миелопероксидазы.
5.7. Вторичная недостаточность гранул.
5.8. Синдром Швахмана.
6. Дефициты системы комплемента.
6.1. C1q.
6.2. С1r.
6.3. C4.
6.4. C2.
6.5. C3.
6.6. C5.
6.7. C6.
6.8. C7.
6.9. C8.
6.10. C9.
6.11. Ингибитор С1.
6.12. Фактор I (ингибитор С3).
6.13. Фактор H (ингибитор С3).
6.14. Фактор D.
6.15. Фактор В.
6.16. Пропердин.
На 1-м году жизни манифестируют только тяжелые формы
иммунодефицитов с поражением клеточного звена, а также
фагоцитарной системы. В первую очередь это связано с наличием в этом возрасте материнских защитных факторов, а именно трансплацентарных IgG и грудного молока, а также значительно более низким, по сравнению с другими возрастными
группами, воздействем факторов окружающей среды и инфекционных агентов, обусловливающих симптоматику иммунодефицитных состояний.
Комбинированные иммунодефициты
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) –
группа заболеваний, характеризующихся дефектами как в клеточном, так и в гуморальном звене иммунитета. К этой группе
относятся: ретикулярный дисгенез, дефицит аденозиндеамидазы (АДА), дефицит Rag 1 и 2, дефицит γ
-цепи, дефицит
с
235
JAK3, дефицит IL-7Rα, синдром Оменна. Некоторые из этих
заболеваний наследуются аутосомно, а некоторые – связаны с
Х-хромосомой. У 30% пациентов с аутосомно-рецессивным
ТКИД определяется дефицит АДА, который может быть диагностирован при рождении и даже пренатально путем определения активности этого фермента в клеточных культурах амниотической жидкости. Дефицит АДА ведет к накоплению
дезоксиаденозина, который оказывает токсический эффект на
Т-, В-лимфоциты, а также на макрофаги. Как правило, у пациентов с ТКИД уровень лимфоцитов в крови не достигает
9
1,2·10
/л, причем Т-лимфоциты составляют менее 10%. Дефекты гуморального звена иммунитета трудно определить в
течение первых трех месяцев жизни из-за наличия материнских IgG и низкого уровня синтеза собственных иммуноглобулинов. У большинства пациентов с ТКИД нет циркулирующих
В-лимфоцитов, а также синтезированных антител.
Отсутствие клеточного иммунитета ведет у пациентов с
ТКИД к различным бактериальным, вирусным и грибковым
инфекциям в течение первых трех месяцев жизни. Материнские антитела только частично защищают от этих инфекций.
Без лечения инфекционные осложнения приводят к гибели ребенка на 1-м году жизни. У таких больных довольно часто наблюдаются прогрессирующая цитомегаловирусная пневмония,
генерализованные формы кори и ветрянки. Фатальный полиомиелит, диссеминированная натуральная или ветряная оспа могут развиться как вследствие вакцинации «живой» вакциной,
так и вследствие контакта с вакцинированными лицами. Применение вакцины БЦЖ часто приводит к диссеминированной и
фатальной инфекции «аттенуированной» микобактерией.
В периоде младенчества преобладают инфекции, вызванные грамотрицательными микроорганизмами – E. coli и
Pseudomonas, поскольку материнские антитела предохраняют
от Pneumococcus и Streptococcus. Пневмоцистный пневмонит
довольно часто развивается у пациентов с ТКИД. Более того,
следует подозревать наличие ТКИД у любого ребенка до года
с подобной инфекцией. Кандидоз полости рта, плохо поддающийся терапии, развивается у большинства пациентов. Кандидоз имеет тенденцию распространяться на гастроинтестинальный тракт и промежность. Большое влияние на общее состояние ребенка может оказывать аспергиллезная инфекция, которая приводит к хронической диарее и кожной сыпи.
236
Морфологические изменения очень разнообразны. В большинстве случаев определяется дисплазия тимуса, при которой
орган может быть редуцирован до эпителиальных структур.
Тельца Гассаля чаще всего отсутствуют. У большинства пациентов отмечается выраженная гипоплазия лимфоузлов и миндалин – их практически невозможно обнаружить. Гистологически имеет место делимфотизация, определяется лишь ретикулярная строма лимфоузла, представленная сетью синусов.
Селезенка макроскопически не изменена, однако микроскопически отмечается выраженное снижение содержания лимфоцитов в Т- и В-зонах. Такие же изменения характерны для
миндалин и лимфоидной ткани органов ЖКТ. Тем не менее, в
начальных стадиях синдрома Незелофа и дефицита АДА некоторые лимфоидные структуры могут сохраняться, а именно
герминативные центры и плазматические клетки.
Для дефицита АДА существует несколько специфических
морфологических признаков. Наиболее характерными являются
изменения скелета в области реберно-хрящевого сочленения и
позвоночника, которые могут быть выявлены рентгенографически. При гистологическом исследовании в зоне роста хряща
определяется дезорганизация хрящевой ткани, баллонные изменения лакун и некроз хондроцитов. При органном повреждении
может наблюдаться мезангиальный склероз, кортикальный фиброз надпочечников и другие изменения внутренних органов.
Синдром Оменна – редкая летальная форма комбинированного иммунодефицита, впервые описанная в 1965 г. У пациентов в периоде новорожденности развиваются эритродермия, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия и диарея, инфекционные осложнения, быстро приводящие к смертельному исходу. Морфологические изменения, в частности дисплазия
тимуса, напоминают таковые при ТКИД. Отличительной особенностью синдрома Оменна является выраженная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами и эозинофилами лимфатических узлов, внутренних органов и кожи.
Дефициты преимущественно антител
Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия была
впервые описана в 1952 г. полковником Огденом Брутоном у
8-летнего мальчика, который в течение четырех лет страдал
бактериальным сепсисом, остеомиелитом и отитом. При проведении электрофореза белков крови было обнаружено отсут-
237
ствие фракции γ-глобулинов. Введение γ-глобулинов значительно снизило частоту возникновения инфекционных заболеваний у этого ребенка.
У пациентов как с Х-сцепленной агаммаглобулинемией,
так и со спорадической, отмечается снижение уровня IgG в сыворотке крови менее 100 мг/дл, также отсутствуют другие классы иммуноглобулинов и способность синтезировать антитела.
Способность синтезировать антитела варьирует у разных пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией в широких пределах. Тем не менее во всех случаях имеет место выраженный
дефицит циркулирующих В-лимфоцитов. При этом заболевании в костном мозге обнаруживаются пре-В-лимфоциты, в то
время как в периферической крови В-лимфоциты практически
отсутствуют, что связано с невозможностью дифференцировки
пре-В-лимфоцитов в зрелые В-лимфоциты из-за генетического
дефекта. Генетический дефект при данном заболевании связан
с мутацией в гене, кодирующем синтез цитоплазматической
тирозиновой киназы и названной Брутоновской (Btk), необходимой для дифференцировки пре-В-клеток в В-клетки.
Уровень Т-лимфоцитов у таких пациентов соответствует
норме или повышен, сохраняется гиперчувствительность замедленного типа и другие иммунные реакции, обусловленные
клеточным звеном иммунитета.
Наиболее характерной гистологической особенностью является отсутствие плазматических клеток у детей в возрасте
от 6–8 недель в соответствующих локализациях: слизистая
оболочка тонкого и толстого кишечника, мозговой слой лимфатических узлов. При исследовании лимфоидных органов
также обнаруживается отсутствие герминативных центров или
вторичных лимфоидных фолликулов (т.е. В-зон), в то время
как паракортикальная зона лимфоузлов и периартериолярные
муфты в селезенке часто расширены. Иммуногистохимически
выявляется отсутствие иммуноглобулин-синтезирующих клеток и преобладание Т-клеток. Кроме того, морфологические
проявления включают изменения, связанные с инфекционным
поражением респираторного тракта и нервной системы.
В периоде новорожденности Х-сцепленную агаммаглобулинемию следует отличать от других форм врожденных дефицитов антител: редкой аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемии, Х-сцепленного иммунодефицита с гипер-IgMемией, а также аутосомно-доминантного гипер-IgM-емией
иммунодефицита.
238
Иммунодефицит с гипер-IgM-емией характеризуется повышенным содержанием в крови IgM и снижением или отсутствием других классов иммуноглобулинов. Это заболевание
чаще встречается у мужчин, клинически характеризуется рецидивирующими пиогенными и кишечными инфекционными
заболеваниями, лимфоидной гиперплазией, нейтропенией и
сопутствующими аутоиммунными заболеваниями. Причина
развития заключается в невозможности Т-лимфоцитами индуцировать переключение синтеза В-клетками иммуноглобулинов
с IgM на другие классы. У 70% больных обнаружена мутация в
гене CD40L, который расположен в Х-хромосоме. CD40L экспрессируется Т-лимфоцитами и «переключает» синтез разных
классов иммуноглобулинов В-клетками. У остальных больных
причинных мутаций не выявлено. Иммуногистохимически выявляются исключительно IgM позитивные лимфоидные и плазматические клетки в лимфоидной ткани или кишечной слизистой оболочке. У них повышена чувствительность к внутриклеточным инфекционным агентам, так как CD40L играет важную
протективную роль против этого типа бактерий.
Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных – постнатальное снижение содержания IgG в сыворотке
крови, связанное с исчезновением материнских антител и запаздыванием синтеза эндогенных иммуноглобулинов. У большинства пациентов уровни циркулирующих В-клеток, IgM и
IgA нормальные. Начальный уровень IgG значительно выше,
чем при агаммаглобулинемиях. Нормализация уровня IgG
происходит к 2 годам.
Клеточные и гуморальные иммунодефицитные состояния,
ассоциированные с другими аномалиями
Синдром Вискотта – Олдрича – Х-сцепленное рецессив-
ное заболевание, характеризующееся триадой клинических
проявлений: экземой, тромбоцитопенией и повышенной чувствительностью к инфекциям. Заболевание может проявиться
у детей 1-го года жизни экземой и различного рода кровотечениями вследствие тромбоцитопении. Размеры тромбоцитов
уменьшены, однако для обнаружения этого феномена может
потребоваться автоматический анализатор. У пациентов повышена чувствительность к бактериям, содержащим в капсуле
полисахариды (например, Pneumococcus, Haemophilus, Pseu-
domonas). Уровень IgM в крови, как правило, снижен, в то вре-
239
мя как уровень IgA повышен, однако эти изменения трудно
обнаружить в раннем детском возрасте. В общем в раннем
детстве обычно не наблюдается значимого нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Иммунодефицит развивается позднее, приводя к развитию тяжелых инфекционных процессов и злокачественных новообразований.
При вскрытии обнаруживаются обычные проявления
хронических инфекций и гипоплазия тимуса и лимфоидной
ткани. Массивный висцеральный гемосидероз и различные
кровоизлияния являются следствием тромбоцитопенических кровотечения и трансфузий.
Атаксия-телеангиэктазия – аутосомно-рецессивный синдром, характеризующийся развитием прогрессивной мозжечковой атаксии к 2 годам жизни. Типичным является снижение
уровня IgA и IgE в крови, дефекты функций Т-хелперов. Как и
при других иммунодефицитах, наиболее частыми причинами
смерти являются рецидивирующие инфекции дыхательных
путей, лимфомы и лейкозы.
При вскрытии в дополнение к хроническому поражению
легких и различной лимфоидной гипоплазии обнаруживается
дисплазия тимуса, атрофия половых желез, аномалии гипофиза.
Наиболее характерными являются дегенеративные изменения в
мозжечке: исчезновение клеток Пуркинье и демиелинизация.
Гипоплазия, или аплазия тимуса с гиперкальциемией
(синдром Ди Джорджи) была описана в 1965 г. Анжело Ди
Джорджи у ребенка с гипопаратиреозом и врожденным пороком сердца. Позже было установлено, что сочетание гипоплазии тимуса с гипоплазией паращитовидных желез, пороками
сердца и лицевой части черепа обусловлено нарушением миграции клеток из 3-го и 4-го глоточных карманов. В основе
развития этого синдрома в 90% случаев лежит делеция в коротком плече 22-й хромосомы (22q11). Гипоплазия или аплазия тимуса приводит к нарушению созревания Т-клеток на
стадии пре-Т-лимфоцитов и, как следствие, к частым вирусным, грибковым и протозойным заболеваниям. Уровень иммуноглобулинов в крови и состояние гуморального иммунитета нормальные. Из-за гипоплазии паращитовидных желез
уже на 2–3-и сутки жизни у ребенка развивается гипокальциемическая тетания. У детей, достигших 5-летнего возраста,
даже без лечения наступает спонтанная нормализация клеточного иммунитета.
240
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]