Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
Болезнь Танжьера (семейный дефицит липопротеинов
высокой плотности) имеет аутосомно-рецессивный тип на-
следования. В плазме крови отсутствуют липопротеины высокой плотности, од новременно в тканях накапливаются эфиры
холестерина. Рано увеличиваются и приобретают желтый цвет
нёбные миндалины, слизистая оболочка прямой и сигмовидной кишок. В этих тканях, а также в лимфоузлах, селезенке,
портальных трактах печени откладываются липиды и в большом количестве появляются ксантомные клетки.
Нейрональные цероидные липофусцинозы (НЦЛ, болезнь
Баттена). В 1998–1999 гг. в связи с успехами молекулярно-
генетических и биохимических исследований были включены
в класс лизосомопатий. Они представляют собой группу заболеваний, ранее известных как болезнь Баттена. На основании
возраста начала, скорости прогрессирования, нейрофизиологических и морфологических данных, выделяют инфантильную, позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую клинические формы заболевания, а также довольно большое количество атипичных клинических форм, объединяющих 10–
20% больных с НЦЛ.
Нейрональный цероидный липофусциноз – самое частое
наследственное нейродегенеративное заболевание у детей.
В США встречается с частотой 1 случай на 12 500 детей. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
В клинической картине доминируют деменция, атаксия,
моторные нарушения, слепота. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга при всех типах НЦЛ выявляет
идентичные изменения: церебральную и церебеллярную атрофию, снижение плотности вещества мозга в области таламуса
и базальных ганглиев.
При гистологическом исследовании в тканях головного
мозга и внутренних органов выявляют накопление липофусцина, избыточное образова ние которого связывают с нарушением активности ряда пероксидаз, перекисного окисления липидов и последующей их полимеризацией. Накапливающийся
в лизосомах пигмент чрезвычайно стабилен, нерастворим в
полярных и неполярных растворителях, обладает аутофлюоресценцией, окрашивается реактивом Шиффа, суданом черным В, красным жировым О, кислым фуксином, дает интенсивную реакцию на щелочную фосфатазу.
При электронной микроскопии выявляются гранулы накопления (цитосомы), окруженные трехслойной мембраной и
211
содержащие резидуальные тельца накопления в виде: гранулярных осмиофильных включений (GROD), телец с «криволинейным профилем», телец в виде «отпечатков пальцев».
Тип I (инфантильная форма, финский тип, болезнь Сан-
тавуори – Халтиа) – мутантный белок – пальмитоилпротеин-
тиоэстераза (ППТ). Ген картирован на 1p23. Это одна из самых
тяжелых форм НЦЛ. Заболевание начинается в 6 месяцев –
1,5 года, когда период нормального раннего развития сменяется психомоторным регрессом. Присоединяются гипотония,
миоклонические судороги, прогрессирующее снижение зрения
переходит в полную слепоту. Исследования глазного дна выявляют макулярную дегенерацию сетчатки. Заболевание быстро прогрессирует и к 1,5 года большинство больных перестают двигаться. В 1–3 года дети становятся раздражительными, у них нарушается сон. Смерть наступает в возрасте
8–14 лет. При электронной микроскопии выявляются преимущественно тельца накопления в виде гранулярных осмиофильных включений.
Тип II (поздняя инфантильная форма, болезнь Янского –
Бильшовского) – мутантный белок – трипептидилпептидаза 1.
Ген картирован на 11p15. Возраст начала заболевания варьирует от 2,5 до 4,5 года, составляя в среднем 3 года. После периода нормального раннего развития появляются деменция,
потом – миоклонические судороги, атаксия. Снижение остроты зрения наблюдается в возрасте около 3 лет, приводя примерно через 2,5 года к полной слепоте вследствие макулярной
и пигментной дегенерации сетчатки. Постепенно регрессирует моторное развитие, больные перестают ходить, полная
обез движенность наступает к 3,5–5,5 года, а смерть – в возрасте 10–15 лет.
При электронной микроскопии выявляются преимуще-
ственно тельца накопления с «криволинейным профилем».
Атипичные формы представлены более поздним началом
заболевания, наступлением слепоты в возрасте 6–10 лет и более медленным течением (смерть в возрасте 24–43 года), образуя промежуточный по тяжести клинический фенотип между поздней инфантильной и ювенильной формами.
Тип III (ювенильная форма, болезнь Баттена – Фогта –
Шпильмейера – Шегрена) – мутации структурного гена CLN3,
контролирующего мембранный белок лизосом, приводят к его
недостаточности. Ген картирован на 16p12. Фенотип заболевания гетерогенен и возраст начала заболевания колеблется от 4
212
до 10 лет, составляя в среднем 5–5,5 года. Течение заболевания прогредиентное. Заболевание начинается со снижения
остроты зрения, ведущей к полной слепоте в течение 4–7 лет,
прогрессирующей деменции. Судороги возникают в возрасте
14–20 лет, причем более раннее появление судорог коррелирует с более тяжелым течением и быстрым прогрессированием.
Через несколько лет больные перестают ходить. Миоклонии
наблюдаются реже, чем при других формах НЦЛ. Продолжительность жизни варьирует от 10 до 43 лет, что может быть
связано с типом мутации. При электронной микроскопии выявляются преимущественно тельца накопления в виде «отпечатков пальцев».
Атипичные формы характеризуются более поздним началом заболевания, более медленным его течением, которое иногда расценивают как хроническое. Они могут сопровождаться
патологией со стороны сетчатки, деменцией и судорогами.
Описана также форма, проявляющаяся нарушениями поведения с последующим (через несколько лет) присоединением неврологической симптоматики в виде двигательных расстройств
(как при НЦЛ тип I и НЦЛ тип II).
Цистиноз (болезнь Абдергальдена – Кауфмана – Линьяка) – лизосомопатия, вызванная дефектом интегрального про-
теина лизосомальной мембраны – цистинозина, транспортирующего цистин-дисульфид аминокислоты цистеина из лизосомы. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Нарушен
внутри- и внеклеточный транспорт аминокислот: цистина, лизина, аргинина, цистеин-гомоцистеин смешанного дисульфида
в канальцах почек и слизистой кишечника с накоплением растворимого и кристаллического цистина в лизосомах клеток,
строме почек и других орга нов.
В зависимости от тяжести состояния, клинических проявлений и исхода различают следующие формы.
Нефропатический, или детский, цистиноз – содержание
цистина в лейкоцитах крови увеличено в 80–100 раз. Уже на
1-м году жизни развивается синдром Фанкони с аминоацид-,
фосфат-, глюкозурией, а также полиурия, полидипсия, рахит с
задержкой роста, метаболический ацидоз и фо тофобия. Макроскопически: почки уменьшены, плотные, капсула сращена.
Могут увеличиваться печень и селезенка. Микроскопически: в
начальных стадиях расширение изви тых канальцев почек, эпителий их уплощен, ядра поли морфны. Встречаются многоядер-
213
ные клетки. Мезангий клубочков утолщен. Проксимальные
канальцы приобрета ют вид «лебединой шеи». В поздних стадиях отмечаются гломерулосклероз, склероз и лимфогистиоцитарные ин фильтраты в интерстиции, атрофия канальцев.
Кристаллы цистина прямоугольной и гексагональной формы
(для их обнаружения необходима фиксация тканей в абсолютном спирте) выявляются в интерстиции почек, лимфоузлах,
селезенке, костном мозге, печени, мозговых оболочках, слизистой ЖКТ, конъюнктиве, сосудистой оболочке и сет чатке
глаза. Продолжительность жизни – около 10 лет. Смерть наступает от ХПН.
Среднетяжелая, ювенильная форма – содержание цисти-
на в лейкоцитах увеличено в 30–50 раз. Кроме почек, поражаются суставы. Продолжи тельность жизни – до 30 лет.
Легкая взрослая форма – содержание цистина в лейкоци-
тах повышено в 5–6 раз, почки не поражаются. Мелкие разноцветные кристаллы цистина обнаруживаются в роговице при
исследовании щелевидной лампой.
Нарушения обмена аминокислот
Фенилкетонурия (Ф) вызывается дефицитом фермента
фенилаланин-гидроксилазы, превращающей фенилаланин в
тирозин. Наследование аутосомно-рецессивное. Другие варианты Ф (гиперфенилаланинемия IV и V) обусловлены недостатком кофактора этой реакции. Заболевание сопровождается развитием глубокой задержки умственного развития, судорогами, сыпью, высоким уровнем фенилаланина в крови и
ее метаболита фенилпировиноградной кислоты в моче, мышиным запахом мочи. Профилактика включает послеродовый скрининг и специальную диету. Наследственная тирозинемия (НТ) вызывается дефицитом цитозольной фумарилацетоацетат-гидролазы, катализирующей первую стадию деградации тирозина. Мутантный ген картирован на 15q23–q25.
Наследование аутосомно-рецессивное. Наследственная тироземия I типа встречается у 1 ребенка на 100 000–200 000
новорожденных. Острая тирозинемия наблюдается в первые недели жизни и сопровождается истощением, рвотой,
диареей, гепатомегалией.
214
При хронической форме основные органы мишени – печень и почки. Печень увеличена, с псевдожелезистой перестройкой, нарастающим фиброзом, трансформацией в цирроз,
повышен риск развития гепатоцеллюлярного рака. Почки могут быть увеличены, наблюдается расширение кортикальных
канальцев с фокальным их кальцинозом. Возможно обызвествление стенок сосудов, гиперплазия островков Лангерганса,
гипофосфатемический рахит. В биоптатах кожи при НТ II типа
отмечается акантоз или гиперкератоз, при электронной микроскопии – липидоподобные вакуоли диаметром 2–3 нм и 10 нм
микрофиламенты в сочетании с миелиноподобными фигурами. Летальный исход возникает вследствие энцефалопатии,
менингита или печеночной недостаточности.
Алкаптонурия наследуется аутосомно-рецессивно. Нару-
шение на 3-м этапе приводит к накоплению побочного продукта обмена тирозина и фениланина-гомогентизиновой кислоты,
придающего темный цвет моче (алкаптонурия). Окисленные
продукты этой кислоты откладываются в виде меланиноподобных пигментов в хрящевой и соединительной ткани, придавая голубовато-серый цвет коже, склерам и черную окраску
суставам, с развитием во взрослом возрасте артрита (охроноза). Пигмент может откладываться в эндокарде и створках
сердечных клапанов. Ранний признак заболевания – окрашивание пеленок в черный цвет. При нарушении последнего этапа
метаболизма тирозина происходит повышение уровня содержания тирозина и метионина в крови, что может явиться причиной развития острой печеночной недостаточности или приводить к развитию синдрома Фанкони с поражением почек.
Тирозин является источником синтеза меланина кожи, волос, оболочек глазного яблока. Известно не менее 10 синдромов окулокутанного альбинизма с нарушением содержания
меланина. Помимо полного или частичного альбинизма у
больных отмечается световая гиперчувствительность, снижение остроты зрения, дисфункция глазодвигательных мышц.
Наследование аутосомно-доминантное, рецессивное или сцепленное с полом. Кроме того, будучи аминокислотой-предшественником гормонов щитовидной железы, блокада его метаболизма может сопровождаться семейным гипотиреозом,
развитием зоба, задержкой роста и умственного развития.
Гомоцистинурия наследуется аутосомно-рецессивно.
Накопление гомоцистеина и других метаболитов цистеина
связано с одним из следующих механизмов: дефицитом ци-
215
статионин β-синтетазы, нарушениями обмена метилкобаламина, дефицитом метионинсинтетазы.
Обычно больные высокого роста с марфаноидными чертами, дислокацией хрусталика, остеопорозом, задержкой умственного развития, склонностью к тромбоэмболиям крупных
и мелких сосудов и развитием инфарктов головного мозга и
внутренних органов. В стенках артерий отмечается фиброз и
утолщение интимы, расщепление мышечных клеток медии и
фрагментация эластических волокон, что предрасполагает к
раннему тяжелому атеросклерозу.
Болезни пуринового и пиримидинового обмена
Синдром Леша – Нихана проявляется недостаточностью
гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, обусловленной
мутацией структурного гена, картированного на Хq26–27. Имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Клинический
фенотип гетерогенен. Различают три формы. Классическая форма с неврологической симптоматикой и две атипичные формы
без поражения ЦНС. Дебют болезни отмечается на 1-м году
жизни. Основные симптомы – задержка психомоторного развития, мышечный гипертонус, прогрессирующая спастичность,
полная обездвиженность, склонность к аутоагрессии с обкусыванием пальцев, губ, кончика языка. В результате усиленного
образования мочевой кислоты развивается подагрический артрит и уратный нефролитиаз, прогрессирование которого ведет
к обструктивной уропатии и почечной недостаточности.
Заболевания, обусловленные дефектами
β-окисления жирных кислот
Жирные кислоты (ЖК) являются важным источником энергии, особенно в скелетных мышцах, сердце и печени. Большинство ЖК окисляется в митохондриях и пероксисомах сходным путем через цепь из четырех ферментных реакций с образованием ацил-КоА-эфиров ЖК. Энзимы, участвующие в
β-окис лении, разделяются на ЖК с очень длинной, длинной,
средней и короткой углеродной цепью. Большинство ЖК окисляется в митохондриях, причем транспорт длинных цепочечных ацетил-КоА в митохондрии осуществляется с помощью
216
карнитинового цикла. Система пероксисомного β-окисления
определенных ЖК специфична и не может быть осуществлена
в митохондриях.
Карнитин – аминокислота, синтезируемая в печени и почках из лизина и метионина путем гидроксилирования бутиробетаина. Необходима для функционирования сердца, головного мозга, скелетных мышц, печени, почек, 90% карнитина содержится в мышцах. При первичной недостаточности кар-
нитина нарушен транспорт жирных кислот (ЖК) через
мембрану митохондрий. Ген картирован на 5q.
Заболевание манифестируется в генерализованной форме дилатационной кардиомиопатией, мышечной слабостью, гипотонией, гипогликемией и комой или в виде изолированной миопатии.
Может быть причиной синдрома внезапной смерти младенцев.
При морфологическом исследовании выявляется жировая
дистрофия в скелетных мышцах (рабдомиоцитах I типа),
сердце, печени. При электронной микроскопии обнаруживаются аномальные митохондрии.
Вторичная карнитиновая недостаточность сопряжена с рядом других первичных нарушений межуточного обмена, наблюдается при синдроме Фанкони, гемодиализе, тотальном парентеральном питании, длительном лечении антибиотиками.
Недостаточность дегидрогеназ ЖК обусловлена мутациями генов, кодирующих соответствующие энзимы. При нарушениях митохондриального β-окисления ЖК снижена активность
коротко-, средне-, длинно- и очень длинноцепочечных ацилКоА-дегидрогеназ. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.
Клинические проявления очень сходны между собой и с
болезнями обмена карнитинового цикла. Дебют заболевания
отмечается в первые месяцы жизни: метаболические кризы с
рвотой и диареей, энцефалопатия, гепатомегалия с печеночной
недостаточностью, мышечная гипотония. В острой форме протекают в виде синдрома Рея, нередко как реакция на вирусные
инфекции. Морфологические изменения отмечаются преимущественно в печени в виде диффузного мелкокапельного ожирения гепатоцитов.
Нарушения обмена цикла мочевой кислоты
Клинические проявления данной группы НБО многообразны, что возможно связано с остаточной степенью активности
энзимов. Различают формы с неонатальным, инфантильным
217
или более поздним началом заболевания. Клинические проявления возможны уже в периоде новорожденности и включают гипотонию, заторможенность, судороги, кому. Постоянно выявляется гипераммонемия в сочетании с респираторным алкалозом.
Дефицит орнитинтранскарбамилазы – одна из частых
форм патологии, имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Ген картирован на Хp21.1. У гомозигот мальчиков в
первые трое суток жизни развиваются рвота, прогрессирующая летаргия. Изменения неспецифичны: гепатомегалия с фокальными некрозами и жировой дистрофией. У гетерозигот
течение более благоприятное, в печени выявляются мостовидные некрозы, воспалительная реакция, стеатоз и фиброз. При
электронной микроскопии – набухание пероксисом и разряжение матрикса. Структура митохондрий не нарушена. В ЦНС –
появление астроцитов II типа по Альцгеймеру, гетеротопии
мозгового вещества, спонгиоз и демиелинизация.
Дефицит карбамилфосфатсинтетазы имеет аутосомнорецессивный тип наследования. Ген картирован на 2q35. Течение заболевания молниеносное, возраст начала болезни – неонатальный период. В печени – слабо выраженный стеатоз, очаговые некрозы гепатоцитов, слабый портальный фиброз. Возможны изменения митохондрий: набухание, плотные депозиты
в матриксе, аномальные кристы. В ЦНС – спонгиоз, появление
астроцитов II типа по Альцгеймеру.
Цитрулинемия – недостаточность синтетазы аргининоянтарной кислоты. Мутации структурного гена цитозольной синтетазы аргининоянтарной кислоты. Ген картирован на 9q34.
Клинические проявления и морфологические изменения те
же, что и при других нарушениях обмена мочевой кислоты.
Характерно мелкокапельное ожирение печени, напоминающее
синдром Рея.
Синдром гиперорнитинемии-гипераммониемии-гомо цитруллинемии – первичный биохимический дефект неизвестен.
Ген картирован на 13q34. Течение заболевания интермиттирующее с варьирующим сроком начала. Может возникнуть в
нео натальном периоде при искусственном вскармливании как
реакция на белковую пищу с рвотой, летаргией, судорогами.
При хроническом течении возникает атаксия или хореоатетоз,
задержка психофизического развития. При электронной микроскопии в печени, скелетных мышцах, лейкоцитах выявляется патология митохондрий: удлинение, полиморфизм, наличие кристаллоидов.
218
Пероксисомные болезни
Пероксисомы играют важную роль в окислении жирных
кислот с очень длинной цепью (С24, С26), их ферментный блок
сопровождается накоплением очень длинноцепочечных ЖК в
тканях и биологических жидкостях. Основное патологическое
звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных
генными мутациями. Пероксисомные болезни вызываются:
нарушением биогенеза пероксисом со множественной
ферментной недостаточностью (синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, инфантильная форма болезни
Рефсума, гиперпипеколическая ацидемия);
недостаточностью отдельных пероксисомальных ферментов
при интактных пероксисомах (сцепленная с полом адренолейкодистрофия, акаталаземия и некоторые другие заболевания).
Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней
уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически
болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических
формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером НБО, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом. Различают три группы пероксисомных болезней:
генерализованные с измененным числом пероксисом;
с неизмененным числом пероксисом и нарушением не-
скольких биохимических функций;
с неизмененным числом пероксисом и нарушением един-
ственной биохимической функции.
Синдром Цельвегера (цереброгепаторенальный синдром) – наиболее известная форма пероксисомопатий. Имеет
аутосомно-рецессивный тип наследования. Идентифицированы мутации в структурных генах PMP70 и PMP35 мембранных белков пероксисом.
У новорожденных с этим синдромом отмечается характерное лицо: высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, мелкие глазницы, гипоплазия надбровных дуг, микрогнатия, расхождение
швов черепа, деформации ушной раковины, избыточные кожные складки на шее, помутнение роговицы, катаракта, пятна
Брушфильда в радужке, крипторхизм, эписпадия/гипоспадия,
гипотрофия, генерализованная мышечная гипотония судороги.
219
Продолжительность жизни – несколько месяцев. Причина
смерти – аспирационная пневмония, сердечная недостаточность.
Пероксисомы в гепатоцитах и нефроэпителии отсутствуют.
Характерно нарушение миграции нейронов в больших полушариях, мозжечке, ядрах нижних олив. Макроскопически –
очаговая лиссэнцефалия, другие аномалии извилин, пороки
мозолистого тела. В коре и перивентрикулярных областях –
нарушения миелинизации, отмечаются многочисленные липидсодержащие макрофаги.
Печень увеличена, фиброзирована, переходит в цирроз в
30% случаев. Почки сохраняют эмбриональную дольчатость,
содержат кисты. Диагностическое значение имеет гемосидероз печени.
Болезнь Рефсума, инфантильная форма имеет аутосомно-
рецессивный тип наследования. Дефицит пероксисом и нарушение их функционирования сопровождается недостаточностью энзимов с накоплением фитановой, пристановой кислот и ЖК с очень длинной цепью в плазме крови. Клинически
и этиологически отличается от взрослой формы и напоминает
симптом Цельвегера.
Проявляется в период новорожденности в виде пигментного
ретинита, с постепенной потерей зрения, снижением слуха, задержкой психомоторного развития, мозжечковой атаксией, остеопорозом, дизморфиями лица, гепатомегалией, гипохолестеринемией. Прогноз благоприятен при исключении из рациона хлорофиллсодержащих продуктов и мяса жвачных животных.
Адренолейкодистрофия, сцепленная с полом, – это первое и наиболее частое заболевание, описанное в данной группе. Предполагается дефицит лигноцероил-КоА синтетазы.
Мутантный ген картирован на длинном плече Х-хромосомы
(Хq28). Болеют мальчики. Начало заболевания отмечается в
возрасте 4–8 лет, с нарушениями поведения, эмоциональными
вспышками, смерть – в возрасте около 10 лет. Клинические
проявления надпочечниковой недостаточности развиваются у
15–30% больных. Надпочечники уменьшены, клетки пучковой зоны содержат липидные включения ламеллярного строения и состоят из холестерина эстерифицированного насыщенными очень длинноцепочечными ЖК (С24, С26). Одновременно происходит накопление липидов в белом веществе
больших полушарий вначале в задне-теменных или затылочных долях с демиелинизацией, периваскулярными лимфоцитарными инфильтратами.
220
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]