Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
Клинические проявления типов IVА и IVВ сходны. Преобладают скелетные деформации в виде спондилоэпифизарной
дисплазии с диспропорционально низким ростом, вальгусной
деформацией коленных суставов, платиспондилией, одонтоидной гипоплазией, кифозом, гиперлордозом, сколиозом, ульнарной девиацией запястий. Типична аплазия или выраженная
гипоплазия зубовидного отростка II шейного позвонка, осложняющаяся атлантоаксиальной сублюксацией и миелопатией
шейного отдела спинного мозга. Причиной смерти являются
параличи вследствие миелопатии, пороки сердца.
Мукополисахаридоз, тип V (синдром Шейе) в настоящее
время включен в МПС, тип I.
Мукополисахаридоз, тип VI (синдром Марото – Лами) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Снижена активность лизосомной N-ацетил-галактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы В) вследствие мутации структурного гена, картированного на 5q13 – q14. В тканях происходит накопление дерматансульфата. Фенотипически сходен с МПС I типа, но
интеллект у ребенка не снижен. Выраженное помутнение роговицы может сопровождаться значительным снижением зрения, отмечаются множественные дизостозы, комбинированные пороки сердца, среди которых наиболее частым является
стеноз аортального и митрального клапанов.
Мукополисахаридоз, тип VII (синдром Слея) имеет
аутосомно-рецессивный тип наследования. Мутации структурного гена для лизосомной β-D-глюкуронидазы. Ген картирован на 7q21.1 – q22. В тканях происходит накопление
гепарансульфата, дерматансульфата и хондроитинсульфата.
Фенотипически близок к МПС I типа, но тече ние более доброкачественное.
Муколипидозы
При муколипидозах (МЛ) в тканях происходит отложение
ГАГ и липидов. При МЛ II и III типов снижена активность
специфической фосфорилазы, нарушен транспорт вновь синтезированных энзимов из эндоплазматической сети в лизосомы, что ведет к подавлению активности лизосомальных гидролаз. В клетках преимущественно мезенхимального происхождения выявляются вакуоли, содержащие фибриллогранулярный ретикулум и мембранные ламеллярные структуры.
201
Муколипидоз, тип II (болезнь «I клеток») имеет аутосом-
но-рецессивный тип наследования. При МЛ II типа снижена
активность специфической фосфорилазы-N-ацетил глюкозаами нил-1-фосфотрансферазы, вызванная мутацией структурного гена, картированного на 4q21–q23. Происходит нарушение транспорта вновь синтезированных энзимов из эндоплазматической сети в лизосомы. Это ведет к подавлению активности лизосомальных гидролаз и накоплению в лизосомах
сфинголипидов, ГАГ, гликопротеинов.
Манифестируется с рождения. Характерны гру бые черты
лица, задержка психомоторного раз вития, множественный дизостоз, кардиомегалия, выраженная гепатомегалия, очаговое
утолщение интимы аорты и коронарных артерий, отсутствие
ГАГ в моче. В фибробластах, эндотелиоцитах содержатся
крупные компактные включения, давшие название заболеванию, которые обнаруживаются также в гепатоцитах, купферовских клетках, клетках клубочков и извитых канальцев,
лимфоцитах костного мозга, кардиомиоцитах.
Большинство мотонейронов передних рогов спинного мозга содержит ШИК-положительные гранулы.
При электронной микроскопии в лизосомах выявляются
мелкозернистый и хлопьевидный умеренно плотный материал,
состоящий преимущественно из накопленных мукополисахаридов, а также осмиофильные мультиламеллярные тельца и фрагменты мембраноподобных структур, характерных для липидов.
Муколипидоз III типа отличается от МЛ II типа более поздним началом, биохимические и морфологические изменения
при обоих типах сходны.
Течение заболевания медленно прогресси рующее с нарастающей деменцией, помутнением роговицы, гепатоспленомегалией, накоплением в тканях ганглиозидов, фосфолипидов, ГАГ.
Гликопротеинозы
Гликопротеинозы – группа редких метаболических заболеваний (α-маннозидоз, фукозидоз, сиалидоз, аспартилглюкозаминурия) с аутосомно-рецессивным типом наследования, сопровождающихся накоплением олигосахаридов вследствие
снижения активности энзимов, расщепляющих гликопротеины:
α-D-маннозидазы, α-L-фукозидазы, α-нейраминидазы, аспартилглюкозаминидазы. Клинические и морфологические изменения
202
сходны с таковыми при МПС и МЛ. Ранняя инфантильная форма может манифестироваться уже внутриутробно в виде водянки плода. Метаболический дефект устанавливается по высокому содержанию соответствующих олигосахаридов в моче или
по снижению активности специфических фер ментов в культуре фибробластов, лимфоцитах периферической крови.
α-Маннозидоз – мутантный фермент α-D-маннозидаза. Ген
картирован на 19p13.2–q12. По тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов выделяют тип I (тяжелый) и тип
II (легкий). Тип I манифестирует на 1-м году жизни и характеризуется быстро прогрессирующей умственной отсталостью,
гепатоспленомегалией, множественным – дизостозом, изменениями лица по типу гаргоилизма, тугоухостью, катарактой, помутнением роговицы. Тип II манифестирует в возрасте 1–
4 года и характеризуется более поздним проявлением умственной отсталости, тугоухостью, более мягким множественным
дизостозом, реже – деструктивным синовитом, гидроцефалией, спастической параплегией, панцитопенией.
β-Маннозидоз – мутантный фермент β-D-маннозидаза. Ген
картирован на 4q22–q25. Клинический фенотип больных чрезвычайно вариабелен. Заболевание манифестирует в возрасте 1–
6 лет и включает умственную отсталость, частые инфекции верхних и нижних дыхательных путей, судороги с последующей
квадриплегией, небольшие лицевые дизморфии и скелетные аномалии, отложения МПС, агрессивное поведение, ангиокератому.
Фукозидоз – мутантный фермент α-L-фукозидаза. Ген кар-
тирован на 1p24. По тяжести и срокам манифестации клинических фенотипов условно подразделяется на тип I (тяжелый)
и тип II (легкий). Тип I манифестирует в возрасте 3–18 месяцев и включает задержку психомоторного развития, прогрессирующую олигофрению, задержку роста, неврологическую
симптоматику, мягкие краниофациальные дизморфии по типу
гаргоилизма, множественный дизостоз, реже – гепатоспленомегалию, кардиомегалию, судороги, частые инфекции, высокие хлориды пота. Тип II манифестирует в возрасте 1–3 года и
включает менее ярко выраженную и медленнее прогрессирующую основную клиническую симптоматику типа I. Отличительным признаком типа II является ангиокератома.
Сиалидоз – мутантный фермент – нейраминидаза. Ген кар-
тирован на 10pter–q23. Различают клинические фенотипы –
тип I и тип II. В пределах типа II выделяют врожденную,
203
инфантильную и ювенильную формы. Тип I манифестирует в
возрасте 8–25 лет и характеризуется тяжелой миоклонусэпилепсией, генерализованными судорогами, нейропатией,
снижением глубоких сухожильных рефлексов, дегенерацией
макулы (симптом «вишневой косточки») и слепотой. Врожденная форма типа II характеризуется водянкой и гибелью
плода или недоношенностью, неонатальным асцитом, отеком
лица, паховыми грыжами, гепатоспленомегалией, крапчатостью эпифизов. Для инфантильной и ювенильной форм
типа II, различающихся тяжестью течения и сроками манифестации (0–12 месяцев и 2–20 лет, соответственно) характерны
краниофациальные дизморфии по типу гаргоилизма, множественный дизостоз, гепатоспленомегалия, умственная отсталость. При ювенильной форме может наблюдаться миоклонусэпилепсия и симптом «вишневой косточки».
Аспартилглюкозаминурия – мутантный фермент – аспар-
тилглюкозаминидаза. Ген картирован на 4q32–q33. Манифестирует на 1-м году жизни грыжами, частыми инфекциями,
диареей. Клинический фенотип характеризуется медленно
прогрессирующей умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма и множественным дизостозом, отвисшими участками кожи, отставанием роста, реже – гепатомегалией, помутнением хрусталика, макроглоссией, хриплым
голосом, угрями, гиперчувствительностью кожи к солнечным
лучам, гипервозбудимостью, неуклюжей походкой, мышечной
гипотонией, пороками сердца и ангиокератомой.
N-ацетилгалактозаминидазы недостаточность (болезнь
Шиндлера – Канзаки) – мутантный фермент – N-ацетил-
галак тозаминидаза. Ген картирован на 22q13.1–13.2. Различают тип I и тип II заболевания. Клинический фенотип типа
I манифестирует на 2-м году жизни задержкой психомоторного развития, которая быстро сменяется психомоторным
регрессом, сопровождающимся кортикальной слепотой и
глухотой, спастичностью, миоклонус-эпилепсией, сгибательными контрактурами, отсутствием реакции на внешние
раздражители, декор тикационной позой. Тип II манифестирует на 2-м десятилетии диффузной ангиокератомой, которая сочетается с мягкой умственной отсталостью, слабо выраженными чертами гаргоилизма, периферической нейроаксональной дистрофией.
204
Нарушения обмена липидов
По частоте и клинической значимости ведущим является
нарушение обмена гликосфинголипидов, входящих в состав
клеточных мембран головного мозга и большинства остальных тканей. В состав сфинголипидов входит сфингозинаминоспирт с 18 углеродными остатка ми, к которым через аминовые
или гидроксильные группы присоединяются другие компоненты. К производным сфингозина относятся церамиды, цереброзиды, сфингомиелин. Особенности распределения отдельных
сфинголипидов, уровень ферментного блока определяют разнообразие но зологических форм. Так, сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:
с преимуществен ным нарушением обмена миелина, со-
держащегося в белом веществе;
с преимущественным нарушением обмена цереброзидов,
содержащихся в сером веществе. Характерным признаком накопления основных видов сфинголипи дов следует считать неврологическую симптоматику, за исключением болезни Фабри,
некоторых форм болезни Гоше и Ниманна – Пика. Известно
девять нозологических форм, отражающих накопление специфического сфинголипида. Большинство тезаурисмозов данной
группы могут протекать в нескольких вариантах, отличающихся по вре мени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическую вариабельность связывают с уровнем
остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распре делением в тканях.
Общим для всех ганглиозидов, как подгруппы сфинголипидов, следует считать присоединение к церамиду через боковые
гексозные остатки N-ацетилнейраминовой (сиаловой) кислоты,
при этом количество ее групп и гексозных групп варьирует.
Ганглиозидозы приня то обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид; М, D, T – количество остатков сиаловой кис лоты, соответственно 1, 2, 3. Цифры в формуле означают количество молекул гексозы: 1 – тетра-, 2 – три-, 3 – дигексоза. Все виды ганглиозидозов наследуются аутосомнорецессивно.
GМ1-ганглиозидоз – дефицит изоферментов А, В и С
β-галактозидазы с накоплением в тканях ганглиозида Ml,
асиалоGМ1-ганглиозида и кератансульфата. Ген картирован на
3p21–p14.2. При I типе заболевание начинается с рождения
или вскоре после него и заканчивается летальным исходом
205
в первые 2 года жизни. Гепатоспленомегалия и глубокая задержка психомотор ного развития сочетаются с костными изменениями, грубыми чертами лица, типичными для МПС, гипертрофией
десен, макроглоссией, вакуолизацией лимфоцитов крови. Макроскопически: расширение желудочков и атрофия головного
мозга. Микроскопически: накопление ШИК-положительного и
суданофильного материала (ганглиозидов) в нейронах с последующей их гибелью, глиозом. В печени, селезенке, лимфоузлах, тимусе, костном мозге, почках – обилие пенистых клеток.
При II типе снижена активность изофер ментов В и С
β-галактозидазы. Заболевание начинается в 6–12 месяцев,
смертельный исход наступает в возрасте 3–10 лет. В клинической картине доминируют атаксия, задержка психомоторного
развития, слепота. Соматические проявления практически отсутствуют. Морфологические изменения сходны с таковыми
при I типе, отличаясь преобладанием поражения нейронов
мозжечка, меньшим накоплением пенистых клеток во внутренних органах.
GМ2-ганглиозидоз включает по меньшей мере семь форм.
Такое многообразие связывают с мутациями в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз А и В.
Тип I (болезнь Тея – Сакса) – см. «Болезни центральной
нервной системы». Ген картирован на 15q23–q24.
Тип II (болезнь Сандхофа) обусловлен полным подавлени-
ем активности гексозаминидаз А и В. Ген картирован на 5q13.
По течению и клиническим проявлениям близок к болезни
Тея – Сакса, кроме того, происходит увеличение печени, селезенки, почек. В нервной ткани откладываются ганглиозид GM2
и его асиаловый аналог, как и при I типе. В мононуклеарных
фагоцитах печени, селезенки, лимфоуз лов, легких, нефротелии
накапливается нейтральный гликолипид – глобозид.
Тип III GМ2-ганглиозидоза (ювенильный ганглиозидоз) на-
чинается в 2–5 лет, смерть наступает в возрасте до 15 лет. Клинически сходен с типом I, биохимически отмечается частичное
снижение активности гексозаминидазы А, накопление ганглиозидов ограничено нервной тканью.
Типы IV–VII ганглиозидоза GМ2 встречаются крайне ред-
ко, описаны как у детей, так и у взрослых.
GM3-ганглиозидоз обусловлен блокадой фермента галактозаминотрансферазы. Дети больны с рождения и погибают в
первые месяцы жизни. В нервной ткани и внутренних органах
накапливается большое количество ганглиозида.
206
Болезнь Ниманна – Пика (сфингомиелин-холестериновый
липидоз) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Включает группу заболеваний с гепатоспленомегалией и
накопле нием сфингомиелина, ганглиозидов и холестерина в
головном мозге, ганглиозных клетках, макрофагах, внутренних органах. Из пяти клинических форм болезни (A, B, C, D,
E) ферментный дефект установлен для типов A и В, где снижена активность сфингомиелиназы. Ген картирован на 11р15.4–
15.1. При типе С нарушена эстерификация холестерина. Для
III и IV типов первичный биохимический дефект не установлен. Один ген картирован на 18q11, другой – на 14q24.3.
Тип А – острая неонатальная нейронопатическая форма.
Составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно у
евреев-ашкенази. Начинается в раннем детстве, к 6 месяцам появляется гепатоспленомегалия, увеличение лимфоузлов, кожа
принимает характерную буро вато-желтую окраску, у 50% больных на глазном дне в зоне макулы видно вишнево-красное пятно
(симптом «вишневой косточки»), прогрессирует слабоумие,
утрачивается моторика. Смерть наступает на 3–4-м годах жизни.
Тип В – инфантильная форма, аллельный вариант типа А.
Поражение ЦНС отсутствует.
Тип С – ювенильная нейронопатическая форма. Хрониче-
ское течение с поражением головного мозга. Висцеральные поражения аналогичны таковым при I типе.
Типы D и E клинически сходны. В отличие от типа А пер-
вые симптомы проявляются на 1–6-м годах жизни, смерть наступает в подростковом возрасте.
При всех формах во внутренних органах откладывается
большое количество сфингомиелина и других липидов, что
придает характерный желтый цвет лимфоузлам и печени.
В селезенке на светлом фоне хорошо различимы многочисленные красновато-желтые фолликулы. Отмечается атрофия головного мозга (кроме типа В). Микроскопиче ски: в органах с большим содержанием мононуклеарных фагоцитов
крупные пенистые клетки, цитоплазма которых заполнена
множеством капелек, что на неокрашенных пре паратах выглядит как «тутовая ягода». Эти клетки с одним, реже несколькими ядрами. Гематоксилином и эозином ци топлазма
окрашивается в различные оттенки от серого до коричневожелтого, в зависимости от содержания бурого пигмента цероида (липофусцина).
207
Головной мозг уплотнен, нейроны набухшие с бледной вакуолизированной цитоплазмой, кора опустошена, отмечается
выраженная демиелинизация белого вещества с глиозом и накоплением липидов. Пенистые клетки обнаруживаются в мягкой мозговой оболочке, пространствах Вирхова – Робена,
сосуди стых сплетениях.
Сульфатидный липидоз (метахроматическая лейкодистрофия) – см. «Болезни центральной нервной системы».
Болезнь Фабри (тригексозилцерамидный липидоз) имеет
Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Обусловлена
дефицитом лизосомной α-галактозидазы А, ген которой картирован на Xq22. Недостаточность α-галактозидазы А приводит к
отложению гликосфинголипидов преиму щественно в стенках
мелких сосудов практически всех органов, а также в эпителии
роговицы, нефротелии и клу бочках почек, кардиомиоцитах,
нейронах вегетативных ганглиев. Накопление липидов в эндотелии сосудов приво дит к появлению там типичных пенистых
клеток, суживаю щих просвет, одновременно нарастает эктазия
пораженных сосудов. Для прижизненной диагностики широко
применя ется биопсия кожи. При поляризационной микроскопии в тканях выявляются отложения кристаллических гликосфинголипидов, имеющих форму «мальтийского креста».
Начинается в детстве и медленно прогрессирует. Ранние
проявле ния включают периодические приступы сильных болей
в конечностях, парестезии, диффузные поражения сосудов
кожи, гипогидроз. Нарастает почечная и сердечная недостаточность, возможны нарушения мозгового кровообраще ния.
Болезнь Гоше (глюкозилцерамидный липидоз – типы І, ІІ
и ІІІ) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Му-
тантный ген картирован на 1q21.
Нарушение обмена и накопление в организме глюкозилцерамида (глюкоцереброзида) связано со снижением или отсутствием активности β-D-глюкоцереброзидазы в клетках мезенхимного происхождения.
Накопление глюкоцереброзида в гистиоцитах придает им
характерный вид (клетки Гоше). Это крупные клетки диаметром от 20 до 100 мкм с эксцентрично распо ложенным ядром и
нежнофибриллярной цитоплазмой, име ющей вид «скомканной
папиросной бумаги» или «смятого шелка». Клетки слабо окрашиваются суданом III, дают интенсивную ШИК-реакцию. Часто наблюдается фагоци тоз эритроцитов, реже лейкоцитов.
Клетки Гоше в боль шом количестве накапливаются в селезен-
208
ке, лимфоузлах, тимусе, печени, костном мозге, стенках и адвентиции сосудов внутренних органов, пространствах Вирхова – Робена. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, вместе с тем постоянно наблюдаются сморщивание
и гибель нейронов, нейронофагия и глиоз. «Гошеподобные»
клетки обнаруживаются у 30% больных хроническим миелолейкозом, что связывают с фагоцитозом распадающихся лейкозных клеток.
По течению выделяют три клинические формы. Взрослая
или хроническая нейронопатическая форма (тип І) составляет
80% всех случаев и подобно болезни Тея – Сакса и Ниманна –
Пика распространена преимущественно у евреев-ашкенази.
За болевание начинается в детском возрасте со спленомегалии
с гиперспленизмом и панцитопенией, гепатомегалии, остеопороза, патологических переломов. При позднем начале течение
длительное. Неврологические симптомы отсутствуют, но гистологически периваскулярно в пространствах Вирхова – Робена встречаются клетки Гоше.
Инфантильная, или острая, нейронопатическая форма (тип
ІІ) составляет 15% и протекает остро, заканчиваясь смертью к
2 годам жизни. Доминирует неврологическая симптоматика:
экстензорная ригидность, мышечный гипер тонус, страбизм.
В головном мозге – гибель нейронов, реактивный глиоз, периваскулярные скопления клеток Гоше. Печень и селезенка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости.
Ювенильная или подострая нейронопатическая форма (тип
ІІІ) – встречается преимущественно у выходцев из Шве ции.
Гепатоспленомегалия появляется на 1-м году жизни, психические нарушения наступают в возрасте 4–8 лет. Средняя продолжительность жизни 15 лет.
Болезнь Фарбера (липогранулематоз) имеет аутосомнорецессивный тип наследования. Ген не картирован. Недостаточность лизосомной кислой церамидазы сопровождается
накоплением церамида и других ганглиозидов в коже, лимфоузлах, центральной нервной системе, внутренних органах.
Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2–4-м и 6–12-м годах жизни. Клинические проявления:
задержка психофизического развития, грубый слабый голос,
высыпание множества подкожных и периартикулярных узлов,
гепатоспленомегалия, увеличение лимфоузлов, поражение
сердца и легких. Накопление церамида и ганглиозидов в тканях в отличие от других липидозов ведет не только к появле-
209
нию пенистых клеток, но и к развитию реактивного гранулематозного процесса с наличием в гра нулемах лимфоцитов,
макрофагов, многоядерных гигант ских клеток и исходом в фиброз. Гранулемы постоянно локализуются в коже, вокруг суставов, в гортани, клапанах сердца, плевре. Пенистые клетки
ШИК-положительны, содержат сложные липиды.
Болезнь Вольмана (генерализованный ксантоматоз) име-
ет аутосомно-рецессивный тип наследования. Результат мута-
ции структурного гена изозима А лизосомной кислой липазы,
картированного на 10q24–q25. Метаболический дефект – отсутствие или снижение активности фермента во всех тканях и
клетках кроме эритроцитов с накоплением триглицеридов гликолипидов и эфиров холестерина. Накапливаемые в лизосомах
липиды придают клеткам пенистый вид. Отложе ние липидов
сопровождается увеличением печени, селезенки, лимфоузлов.
Характерен желтый цвет печени, селезенки, лимфоузлов, желтоватая исчерченность слизистой кишечника.
Патогномонично выпадение в зонах жировых некрозов надпочечников большого количества солей кальция, что делает
возможным прижизненную диагностику рентгенологиче ски.
Начинается заболевание в первые месяцы жизни, ле тальный
исход наступает к 6-му месяцу жизни. Клинические проявления очень близки к таковым при болезни Ниманна – Пика.
Болезнь накопления эфиров холестерина – при аллельной
форме болезни Вольмана активность кислой липазы частично
сохранена. Течение заболевания прогредиентное, возраст начала – 2–23 года. Основные изменения – гепатомегалия, фиброз печени, портальная гипертензия, атеросклероз. В костном
мозге и слизистой оболочке тонкого кишечника могут встречаться пени стые клетки.
Нарушения обмена липопротеинов
Абеталипопротеинемия – в основе лежит отсутствие транспорта триглицеридов из тонкого кишечника и печени. В плазме
крови отсутствуют липопротеины низкой и очень низкой плотности. Имеет аутосомно-рецессивный тип наследования.
Клинические проявления: нарушение всасывания жира,
атаксия, пигмент ный ретинит, акантоцитоз. Гистологически:
капли жира в эпителии ворсинок тонкого кишечника, стеатоз
печени, демиелинизация задних канатиков спинного мозга.
210
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]