Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
Достижения в этой области дают возможность установить
гены и генные продукты для каждой ошибки метаболизма.
Стремительный прогресс молекулярной биологии открыл новые возможности диагностики и лечения наследственных нарушений обмена веществ. Одно из самых крупных достижений в этой области – разработка метода выявления генетических дефектов путем ПЦР и последующей гибридизации со
специфическими олигонуклеотидными зондами. Этот метод в
последнее время широко используется в пренатальной
диагнос тике наследственных метаболических нарушений.
Единая каузальная классификация НБО не разработана, а
существующие учитывают ряд признаков: нарушенный метаболический путь обмена, его внутриклеточную локализацию в
органеллах и/или клеточных мембранах, ткани-мишени, характер накапливаемых метаболитов – низкомолекулярные или высокомолекулярные вещества (болезни накопления, тезаурисмозы).
В табл. 34 приведены сведения об основных группах НБО.
Таблица 34. Классификация метаболических болезней
Лизосомные болезни (44)*
Наследственные болезни крови и кроветворных тканей (2)
Болезни углеводного обмена (12)
Органические ацидурии (25)
Болезни обмена металлов (4)
Наследственные болезни транспорта
метаболитов (3)
*В скобках указано количество известных нозологи ческих форм.
(К.Д. Краснопольская
Болезни дыхательной цепи митохондрий (21)
Наследственные
болезни иммунной системы (2)
Дефекты β-окисления жирных
кислот (12)
Болезни пуринового и пиримидинового обмена (12)
Болезни нарушения обмена липопротеинов (1)
Болезни нейротрансмиттерного
обмена (4)
, 2005 г.)
Пероксисомные
болезни (11)
Наследственные
болезни кожи (2)
Болезни холестеринового обмена (2)
Болезни обмена
гемма и порфиринов (13)
––
––
Наследственные
эндокринопатии
(26)
Аминоацидопатии (18)
Болезни обмена
витаминов (3)
–
191
Начало и характер клинических проявлений НБО чрезвычайно разнообразны, что видно из табл. 35, и в значительной
степени зависит от остаточной активности энзима. Некоторые
нарушения обмена могут манифестироваться уже у плода, например в форме водянки.
Таблица 35. Основные клинические симптомы НБО
Клинические симптомы
Неврологические
Судороги
Кома
Нарушение мышечного тонуса
Летаргия
Глухота
Нарушение движений
Прогрессирующее нарушение психомоторного развития (дисфункция)
Офтальмологические
Помутнение роговицы
Дистрофия сетчатки
Катаракта
Симптом «вишневой косточки»
Нефрологические
Полиурия
Полидипсия
Своеобразный запах мочи
Кровь и иммунная система
Цитопения
Геморрагический диатез
Рецидивирующие инфекции
Спленомегалия
Кожн ые
Ангиокератома
Сыпи
Изменение цвета кожи и волос
Желудочно-кишечные
Рвота
Диарея
Задержка роста
Гипотрофия
Гепатомегалия
Асцит
Желтуха
Скелет
Множественный дизостоз
Аномалии суставов
Прочие
Дизморфии
Синдром Рейе
Идиопатическая водянка плода
Семейный анамнез
Близкородственный брак
Сходные наследственные заболевания
Синдром внезапной смерти в семейном анамнезе
Известен ряд заболеваний обмена веществ с нарушением
нормального морфогенеза (дисморфогенез) плода: синдромы
Цельвегера, дефицита пероксисом, некоторые мукополисахаридозы и пр.
Диагностику НБО затрудняет несовершенство существующих классификаций, которые меняются по мере совершенствования молекулярно-биологических методов исследования.
192
Основные лабораторные исследования при подозрении
на наследственное нарушение обмена веществ представлены в табл. 36.
Таблица 36. Лабораторные исследования при подозрении на НБО
Общедоступные исследования Специальные исследования
Глюкоза в крови или плазме
Кетоновые тела в плазме и моче
pH крови, бикарбонат
Лактат и пируват в плазме
Аммиак в плазме
Метаболиты в моче
Аминокислоты в моче
Аминокислоты в плазме
Органические кислоты в моче
Карнитин в плазме
Нарушения углеводного обмена
Галактоземия – аутосомно-рецессивное заболевание, встречается у 1 ребенка на 60 000 живорожденных детей. При классической, более частой форме имеется дефицит галактозо-1фосфатуридилтрансферазы, что ведет к накоплению галактозы,
галактозо-1-фосфата и галактиола в тканях. Реже галактоземия
вызывается дефицитом галактокиназы или эпимеразы. При поступлении с пищей лактозы у новорожденных возникают рвота,
диарея, гипербилирубинемия, гепатоспленомегалия, почечная
канальцевая дисфункция, печеночная недостаточность, катаракта. Галактоза содержится в крови больных детей.
Диагноз подтверждается количественным определением
активности галактозо-1-фосфаттрансферазы в эритроцитах,
что будет достоверно, если этому не предшествовало переливание эритроцитарной массы.
Морфологические изменения включают выраженный стеатоз печени с прогрессирующей псевдоацинарной перестройкой строения долек, пролиферацией желчных ходов, холестазом, фокальными некрозами с исходом в цирроз.
Кроме того, наблюдается гиперплазия клеток островков
Лангерганса, вакуолизация нефротелия, неспецифические
ише мические повреждения головного мозга в виде гибели
нейронов, глиоза, отека.
Морфологические изменения при наследственной непереносимости фруктозы и тирозинемии аналогичны (см. ниже).
Нарушения обмена фруктозы – наследственная непереносимость фруктозы и дефицит фруктозо-6-фосфатазы. Представляют собой заболевания с аутосомно-рецессивным типом
193
наследования, манифестируются в периоде новорожденности
при поступлении с пищей. Проявляются рвотой, тошнотой, гепатомегалией, печеночной недостаточностью, гипогликемией,
лактоацидозом. Стеатоз, холестаз, портальный фиброз и пролиферация холангиол с трансформацией в цирроз.
Гликогенозы – группа наследствен ных нарушений углеводного обмена, возникающих вследствие мутаций ряда генов,
кодирующих энзимы, регулирующие синтез и распад гликогена на простые сахара и накопления нормального или аномального гликогена в клетках многих тканей. В основу классификации положен дефект специфического фермента. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу, кроме гликогеноза VIII
типа, сцеп ленного с полом.
Многообразие форм гликогенозов (14 типов) отражает участие в метаболизме гликогена большого количества генов.
У большинства больных имеются системные проявления,
при некоторых формах отмечается поражение отдельных органов. Характерны проявления миопатии, а также эпизоды гипогликемии, развитие кардиомегалии.
Гликогеноз I типа (болезнь Гирке) является классической,
наиболее частой формой (37%), обусловленной дефектом
глюкозо-6-фосфатазы, которая обеспечивает освобождение более 90% всей глюкозы из печени. Ген картирован на 17q21.
Проявляется с рождения гипогликемией, судорогами. Дети отстают в росте, но склонны к ожирению, особенно лица, принимающего ку кольные черты. Печень увеличена с рождения
или с пер вых месяцев жизни. Постоянными признаками являются гипогликемия, гиперлактатемия, гиперглицеридемия и
гиперурикемия, тромбоцитопения. Как правило, увеличены
почки, но их функция вначале не нарушена. С лактоацидозом
связана повышен ная склонность к инфекциям. В связи с нарушением жирового и пуринового обмена на коже разгибательных поверхностей конечностей бывают ксантомные и подагрические узелки. Гиперлипидемия иногда осложняется
острым панкреатитом. На глазном дне могут появляться симметричные желтоватые высыпания, описаны случаи врожденной глаукомы, помутнения роговицы. Печень значительно увеличена, уплотнена. Гликоген накапливается как в цитоплазме,
так и в ядрах гепатоцитов; увеличенные гепатоциты сдавливают синусоиды. Но в гистологических препаратах «растительные» клетки, как правило, отсутствуют, поскольку очень быстро наступает жировая дистрофия с гибелью гепатоцитов,
194
фиброзом и исходом в цирроз печени. Известны случаи аденоматоза и гепатоцеллюлярного рака печени. В почках гликоген
откладывается в эпителии проксимальных извитых канальцев,
петлях Генле. В области сосочков пирамид откладываются
ураты, кристаллы мочевой кислоты. При длительном течении
возникают мочекислая нефропатия и (или) диффузный интерстициальный нефрит с исходом в почечную недостаточность.
Прижизненная диагностика основана на опре делении активности глюкозо-6-фосфатазы в биоптате печени. Известны
успешные случаи трансплантации печени.
При типах IВ и IС нарушен транспорт глюкозо-6-фосфата
через мембрану микросом и система транслоказ. Клинически
они протекают как и тип IА, но могут сопровождаться нейтропенией, рецидивирующими инфекциями, болезнью Крона.
Гликогеноз II типа (болезнь Помпе) в отличие от остальных
гликогенозов вызван дефицитом лизосомной α-D-глюкозидазы
(кислой мальтазы) и со ставляет 10% всех гликогенозов. Относится к лизосомным болезням. Ген картирован на 17q23.
Протекает в трех формах. При инфантильной форме с первых дней жизни появля ются гипотония, одышка, кардиомегалия, сердечная недо статочность, которая становится причиной
смерти к концу 1-го года жизни.
Сердце увеличено, шаровидное; вследствие утолщения миокарда возможен мышечный субаор тальный стеноз, в 20% случаев отмечается фиброэластоз эндокарда. Гликоген накапливается в сердце, скелетной и гладкой мускулатуре, языке, печени,
мотонейронах ствола головного и передних рогов спинного
мозга, лимфоцитах. В случае более легких детской и взрослой
форм степень накопления гликогена и спектр пораженных органов вариабельны, органомегалия может отсутствовать.
Прижизненная диагностика основана на определении активности фермента α-1,4-глюкозидазы в биоптате скелетной
мышцы. Следует учитывать особую устойчивость гликогена к
аутолизу, что позволяет получать достоверные результаты
окраски на гликоген тканей, фиксированных в водном растворе формалина.
При гликогенозе III типа (болезнь Форбса, болезнь Кори,
лимитдекстриноз) снижена или отсутствует активность
амило-1,6-глюкозидазы, катализирующей отщепление коротких цепочек субъединиц глюкозы в положении 1,6. Частота
составляет 26% всех гликогенозов. Клинически сходен с болезнью Гирке, но протекает легче. Накопление короткоцепо-
195
чечного аномального гликогена (лимитдекстрина) происходит
в печени, скелетной мускулатуре, иногда в сердце и селезенке.
Возможно изолированное поражение печени при нормальной
активности фермента в мышцах (гликогеноз IIIБ типа по Кори).
Прижизненная диагно стика основана на выявлении низкой активности фермента в биоптатах печени и скелетных мышц.
Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсен, амилопектиноз) со-
ставляет 1% всех гликогенозов. Отмечается дефицит фермента
амило-(1,4–1,6)-трансглюкозидазы, фермента, обеспечивающего ветвление молекул гликогена. Результат мутации гена,
картированного на 3p12. Нарушен распад ветвей гликогена, в
результате чего образуются аномальные структуры гликогена
с короткими наружными цепочками. Гликогенолиз резко снижен, аномальный гликоген накапливается в печени, селезенке, лимфоузлах, в меньшей степени – в миокарде, слизистой
оболочке ки шечника. Уже на 1-м году жизни развиваются
портальная гипертензия и цирроз печени, вследствие массивного накопления в гепатоцитах амилопектина – крахмалоподобного вещества из линейных цепей амилозы, дающего интенсивную окраску с реактивом Шиффа, резистентному к
действию диастазы, окрашивающегося растворами йода и
кол лоидного железа.
Летальный исход наступает на 2–4-м году жизни. Прижизненная диагностика основана на определении ука занного фермента в биоптатах печени, культуре фибробластов, лейкоцитах.
Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардла) встречается с частотой 1%. Молекулярно-генетические исследования хромосомы 11 показали значительную гетерогенность гена мышечной
фосфорилазы. Изолированный дефект активности мышечной
фосфорилазы нарушает окисление гликогена до молочной кислоты. Активность фосфорилазы печени и гладкой мускулатуры не нарушена. Клинические проявления – умеренно выраженная миопатия с появлением в раннем детском возрасте
приступообразных миалгий, мышечной слабости, судорог и
ригидности мышц при физической нагрузке, у половины больных после нагрузки возникает миоглобинурия. В скелетных
мышцах выявляются многочисленные гранулы гликогена,
сдавливающие миофибриллы.
Гликогеноз VI типа (болезнь Херса) встречается с частотой
25%. Отмечается дефицит фосфорилазы печени. На копление
гликогена в печени сопровождается гепатомегалией и умерен-
196
ным фиброзом. Течение доброкачественное. Прижизненная
диагностика проводится по биоптатам пече ни с определением
активности фермента.
При гликогенозе VII типа (болезнь Таруи) снижена актив-
ность фосфофруктокиназы. Редкая форма миопатии, клинически напоминает гликогеноз V типа с накоплением гликогена в
скелетных мышцах. Иногда наблюдается гемолиз эритроцитов.
При гликогенозе VIII типа дефицит фосфорилазкиназы пе-
чени сопровождается гепатомегалией, задержкой роста, повышением уровня холестерина и триглицеридов в плазме крови.
Течение доброкачественное.
При гликогенозах 0 (агликогенозах) дефицит гликогенсин-
тетазы печени проявляется гипогликемией и гиперкетонемией,
снижением содержания гликогена в гепатоцитах, фиброзом печени. Гликогенозы 0, VII, IX, X, XI типов крайне редки, описаны у отдельных больных.
Лизосомные болезни
Лизосомы – это субклеточные органеллы в форме простого
сферического мешочка, окруженного одной мембраной, катализирующих благодаря содержанию многочисленных гидролаз деградацию макромолекул гликопротеинов, гликозаминогликанов, гликосфинголипидов, гликогена, холестерина, нейрональных протеинов.
Макромолекулы расщепляются путем гидролиза в кислой
среде в диапазоне рН 4,5–5 с последующим удалением терминального остатка. Путь от транскрипции гена до конечного лизосомального энзима – это многоступенчатый процесс,
нарушение которого возможно на каждом из этапов. Дефицит одной гидролазы делает невозможным распад остатка
макромолекулы.
При болезнях накопления в лизосомах различных типов
пораженных клеток откладываются продукты обмена, что сопровождается увеличением их размеров и количества и выявляется гистологическими, гистохимическими методами, а также с помощью электронной микроскопии при исследовании
секционного и биопсийного материала, цитологических мазков крови, мочи, бронхиальной слизи, спинномозговой жидкости, ее клеток выпота, культуры фибробластов, амниоцитов.
197
Анализ ДНК нередко позволяет выявить и охарактери-
зовать мутации.
Классификация лизосомных болезней (ЛБ) проводится в
соответствии с накапливаемым субстратом и в настоящее время известно более 40 их типов. Механизмы накопления не
всегда понятны, но в целом зависят от характера накапливаемого субстрата, склонности к накоплению их в нейронах, неспособных к обновлению и клеточному делению, в клетках
мононуклеарной системе фагоцитов, богатых лизосомами.
Мукополисахаридозы
Мукополисахаридозы (МПС) – группа на следственных заболеваний, вызванных избыточным накоп лением в различных
тканях гликозаминогликанов (ГАГ) – гетеросахаридных полимерных цепей из уроновых кислот, аминосахароз и нейтральных сахаров. Как правило, они ковалентно связаны со стержневыми белками в форме протеогликановых мономеров. Протеогликаны относятся к одному из основных компонентов
межклеточного матрикса.
Идентифицировано девять типов ГАГ: гепарансульфат, дерматансульфат, кератансульфат, хондроитин-4(6)-сульфат и др. В настоящее время известно десять основных типов МПС, каждый из
которых обусловлен дефицитом специфической лизосомной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении ГАГ.
Генные мутации, подавляющие активность специфических
ферментов проявляются разнообразными фенотипами в связи
с накоплением частично распавшихся фрагментов. Существует определенная корреляция между накапливаемым ГАГ и видом ткани. Так, поражение костей связано с накоплением кератансульфата, при накоплении дерматансульфата наряду с костями поражаются внутренние органы, а при накоплении гепарансульфата – центральная нервная система.
Начало заболевания отмечается в возрасте 1–7 лет. Для
МПС характерны следующие клинические проявления: задержка роста и психического развития, глухота, множественный дизостоз, укорочение шеи, колоколообразная или бочкообразная форма грудной клетки, кифосколиоз, массив ный череп с глубоким, удлиненным «башмакообразным» турецким
седлом, «веслообразные» ребра, укорочение трубчатых костей,
контрактуры суставов, туннельный синдром карпальной области, грубые «гарголоидные» черты лица, макроцефалия, бра-
198
хицефальная, акроцефальная или квадратная форма черепа,
выступающие лобные бугры, гипертелоризм, широкая переносица, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, большой
открытый рот, гиперплазия десен, макроглоссия, толстые
губы, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, грыжи передней брюшной стенки, коронарная болезнь, пороки сердца,
обструкция дыхательных путей, глюкозаминогликанурия
(100–200 мг/сут). Диагноз основывается на совокуп ности клинических проявлений, типичных рентгенологических данных,
повышенной суммарной экскреции ГАГ, биохимической характеристике их состава, наличии метахроматических гранул
в лимфоцитах, выявлении в тканях при специальных методах
фиксации вне- и внутри клеточного материала, обладающего
интенсивной метахромазией, дающего слабую ШИК-реакцию
и окрашивающегося суданом черным после фиксации в водном растворе формалина. Возможно определение активности
специфических ферментов в лейкоцитах крови, культуре фибробластов кожи, разработана пренатальная диагностика с использованием амниотической жидкости, биоптата хориона и
культуры кле ток амниона.
У всех МПС (кроме синдрома Хантера) тип наследования
аутосомно-рецессивный, у МПС (тип II) – Х-сцеп ленный рецессивный.
Мукополисахаридоз, тип I (синдром Гурлера) – классический вариант МПС с аутосомно-рецессивным типом наследования. Мутации структурного гена для лизосомной α-L-идуронидазы приводят к ее недостаточности во всех клетках мезенхимного происхождения. Ген картирован на 14p16.3.
В результате недостаточности α-идуронидазы в лизосомах
нарушена деградация и происходит накопление дерматансульфата и гепарансульфата. В клетках и межклеточном веществе
печени, селезенки, хряща, соеди нительной ткани откладываются легко растворимые в воде ГАГ.
Одновременно в гепатоцитах, ганглиозных клетках головного мозга, вегетативных ганглиев накапливаются ганглиозиды.
Накопление ГАГ в мягкой мозговой оболочке с последующим ее склерозом лежит в основе развивающейся с возрастом коммуникационной гидроцефалии. Аортальный, реже митральный клапаны деформируются вследствие отложения ГАГ
в межуточном веществе и клетках стромы, васкуляризации и
кальциноза. Отложение ГАГ в интиме сосудов ведет к ее избыточной коллагенизации и сужению просвета.
199
Клинические проявления исключительно гетерогенны, что
позволило выделить три клинические формы: синдром Гурлера, синдром Шейе, синдром Гурлера – Шейе. Последние два
протекают с лучшим прогнозом. Поражение ЦНС может отсутствовать. Рассматриваются как аллельные состояния гена.
Мукополисахаридоз, тип II (синдром Хантера) имеет
Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Снижена активность L-идуронатсульфатазы. Ген картирован на Хq27 – 28.
В тканях откладываются гепарансульфат и дерматансульфат. Клинические признаки менее выражены, появляются
позднее, продолжительность жизни больше, чем при МПС
I типа, однако изменения сердца и сосудов идентичные. Может протекать в тяжелой или легкой форме.
Помутнения роговицы, как правило, нет или выявляется
только с помощью щелевой лампы.
Мукополисахаридоз, тип III (синдром Санфилиппо) – гене-
тически гетерогенное заболевание, включающее четыре варианта: типы IIIА, IIIВ, IIIС, IIIД с аутосомно-рецессивным
типом наследования.
Этиология: МПС IIIА – мутации структурного гена на
5q32-q33.3 для лизосомной сульфамидазы, МПС IIIВ – мутации структурного гена на 17q21 для лизосомной α-Nацетилглюкозаминидазы, МПС IIIС – мутации не картированного структурного гена для лизосомной ацетил-КоА αглюкозаминидазы-N-ацетилтрансферазы, МПС IIID – мутации
структурного гена картированного на 12q14 для лизосомной
N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы.
Преобладают психические расстройства: деменция, агрессивность. Соматические изменения умеренно или слабо выражены. Отмечается увеличение печени, селезенки, мезентериальных лимфатических узлов, снижение массы головного
мозга за счет атрофии белого и серого вещества. В клетках
органов – отложения ГАГ. Продолжитель ность жизни не превышает 20 лет.
Мукополисахаридоз, типы IVА, IVВ (синдром Моркио) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, генетически гетерогенное заболевание. МПС IVА – мутации структурного
гена для лизосомной N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы. Ген
картирован на 16q24. В тканях откладываются кератансульфат
и хондроитинсульфат. МПС IVВ – мутации структурного гена,
картированного на 3p21 – 3pter для лизосомной β-D-галактозидазы. В тканях откладывается кератансульфат.
200
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]