Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
ных протоков поджелудочной железы), редко – секреторные
клетки надпочечников, щитовидной железы, гипофиза, печени,
еще реже – неэпителиальные элементы (фибробласты, клетки
глии, ретикулярные). Между количеством ЦМК и степенью интерстициальной инфильтрации связь обратно пропорциональна. В интерстициальных инфильтратах у плодов и новорожденных преобладают эритробласты и миелобласты (возможно развитие реактивного миелоэритробластоза, так называемого синдрома Якш – Гейм). К 3-месячному возрасту миелоидные
клетки постепенно исчезают, лимфогистиоцитарная инфильтрация выражена слабо, поскольку к этому возрасту у ребенка
с ЦМВИ развивается иммунодефицитное состояние.
Чаще всего поражаются слюнные железы, легкие, печень,
почки, головной мозг. Наряду с ЦМК и лимфогистиоцитарными инфильтратами выявляются характерные для определенного органа изменения. В легких – серозно-десквамативная, редко – серозно-гнойная пневмония, в печени – холестазы, дистрофические и некротические изменения гепатоцитов, в почках – интерстициальный нефрит, незрелость нефронов,
гломерулярные кисты, в головном мозге – некротический лейкоэнцефалит. Очаги некроза располагаются преимущественно
субэпендимально (в отличие от токсоплазмоза, при котором в
основном поражается кора), могут обызвествляться. В части
случаев отмечается умеренно выраженная гидроцефалия,
крайне редко – хориоретинит.
Различают следующие формы ЦМВ-сиалоаденита: острый
узелковый (фолликулоподобный), диффузный гигантоклеточный, эритромиелоидный, хронический персистирующий, хронический активный, хронический с обострениями по типу
узелкового, саркоидный, сиалофиброз и неклассифицированный. Эритромиелоидный тип встречается у мертворожденных
и умерших новорожденных при внутриутробной генерализованной ЦМВИ, остальные – у грудных детей. Острый узелковый сиалоаденит характерен для локализованной ЦМВИ (поражаются только слюнные железы), сиалофиброз – генерализованной внутриутробной, остальные наблюдаются как при
врожденной, так и приобретенной ЦМВИ.
При симптоматической ЦМВИ плацента поражается всегда. Макроскопически видны инфарктоподобные очаги. Микроскопически: некротический и пролиферативный виллит и
интервиллезит, незрелость ворсин, некротические очажки в
строме, сосудах ворсин и трофобласте, некротические и лим-
161
фоцитарные васкулиты в пуповине, свободный и фагоцитированный гемосидерин, внутриядерные включения вируса в трофобласте, КГ-клетках, эндотелии. Изредка имеются гигантские многоядерные клетки, описаны кальцификаты в строме
ворсин, фиброз амниона и стромы ворсин.
Герпетическая инфекция
Герпетическая инфекция вызывается вирусами из рода
Herpesvirus, к которым относятся вирус простого герпеса
(ВПГ), вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая (ВГЗ)
и др. Выделяют 2 типа ВПГ: ВПГ-1 обычно поражает кожу и
слизистые, ВПГ-2 – половые органы. Внутриутробная герпетическая инфекция вызывается преимущественно ВПГ-2.
В 90% случаев плод инфицируется интранатально при генитальном герпесе у матери, который выявляется у 1–1,5% беременных, реже – трансплацентарно. При первичной половой
инфекции у матери во время родов риск поражения плода составляет 40–50%, при рецидивирующей – менее 5%. Частота
неонатального герпеса колеблется от 1,65 до 20–50 детей на
100 000 новорожденных. Различают три основные формы неонатального герпеса:
локализованную кожно-слизистую, характеризующуюся
везикулярными высыпаниями на коже, в слизистых оболочках
(полости рта, носа, глотки, гортани, трахеи), конъюнктиве глаз;
генерализованную (диссеминированную) с поражением вис-
церальных органов, с вовлечением головного мозга или без него;
менингоэнцефалит.
Генерализованная форма клинически проявляется в первые
дни/недели жизни (желтуха, высокая температура, геморрагический диатез, нарушения дыхания, судороги) и характеризуется высокой летальностью (при отсутствии лечения она достигает 80%), а у выживших детей могут быть различные
осложнения. При развитии менингоэнцефалита летальность
составляет 50%, у выживших детей велик риск развития дальнейших нарушений со стороны ЦНС. Наилучший прогноз отмечается при локализованной форме инфекции, при которой
летальность низкая, и только 1/3 детей в дальнейшем страдает
от неврологических или других осложнений.
Патологическая анатомия. Патогномоничный морфологический признак – наличие характерных инфицированных клеток в виде полиморфизма их ядер. Этот признак обусловлен
162
появлением внутриядерных включений I типа, когда ядро
клетки увеличивается в 3–4 раза и становится гиперхромным.
Затем в таком ядре начинают появляться вакуоли и формируются включения II типа – крупное ядро, представляющее собой пакет вакуолей, в центре каждой из них определяется точечная базофильная или эозинофильная сердцевина. В случаях
плазмолизиса ядерное включение II типа лишается окружающей его цитоплазмы – возникает феномен «тутовой ягоды».
Если включения погибают, то появляются клетки с пустыми
ядрами, у которых различима только ядерная мембрана. Генерализованная герпетическая инфекция характеризуется высыпаниями на коже и слизистых (встречаются в 10–15% случаев), изменениями внутренних органов (поражается не менее
двух систем). Макроскопически имеются везикулярные высыпания в виде отдельных пузырьков или групп, окруженных зоной гиперемии, располагающихся на половых органах новорожденного или в слизистых оболочках. Во внутренних органах определяется выраженное полнокровие, иногда обнаруживаются мелкоточечные кровоизлияния, множественные очаги
некроза. Довольно часто при проведении аутопсии изменений
не наблюдается, кроме неравномерного полнокровия. В таких
случаях диагноз полностью зависит от результатов микроскопического исследования (при отсутствии характерных включений необходимо обнаружение герпетического антигена иммунофлюоресцентным или иммунопероксидазным методом).
Микроскопически выявляются полиморфизм ядер клеток различных органов с преобладанием включений I типа, вакуолизация цитоплазмы, плазмолизис, очаги некроза с наличием
большого количества лимфоидных и плазматических клеток,
макрофагов – «клеточные некрозы», васкулиты. Могут встречаться многоядерные гигантские клетки типа симпластов, клеток рассасывания, реже – клеток Пирогова – Лангханса. Менингоэнцефалит может возникать самостоятельно или в рамках генерализованной инфекции. У плодов в случаях внутриутробного инфицирования могут отмечаться микроцефалия,
микрофтальмия, дисплазия сетчатки, хориоретинит, некрозы и
кальцификаты головного мозга. У новорожденных развивается тяжелый альтеративный менингоэнцефалит: в коре и белом
веществе массивные очаги некроза с последующей энцефаломаляцией, периваскулярными лимфоцитарными, плазмоцитарными инфильтратами и пролиферацией клеток глии, в том
числе и камбиальных клеток перивентрикулярной зоны.
163
В первую очередь повреждаются височные доли, островки и
гиппокамп. Затем процесс распространяется на лобные доли,
вовлекаются и стволовые отделы. Характерно наличие внутриядерных включений I и II типов в нейронах, астроцитах и
олигодендроцитах. При более длительном течении на месте
некрозов образуются кистозные полости, стенки которых
представлены пролиферирующей макроглией. Дифференциальный диагноз проводится с токсоплазмозным и цитомегаловирусным менингоэнцефалитами. Для подтверждения диагноза герпетического менингоэнцефалита необходимо выявление
специфического герпетического антигена.
Врожденная ветряная оспа
Возбудитель ветряной оспы – вирус Varicella-Zoster (ВВЗ),
или Herpesvirus varicellae. Болеют в основном дети. Заболева-
ние весьма контагиозно. При заболевании беременной женщины может быть трансплацентарная гематогенная передача
вируса плоду, и у плода в зависимости от сроков заражения
развивается неонатальная ветряная оспа или ветряночный
синдром.
Неонатальная ветряная оспа наблюдается у 10–20% новорожденных, матери которых заболели остро в конце беременности. Клиническая картина у новорожденного может варьировать от изменений кожи (характерные для ветрянки высыпания)
до генерализованной болезни (наблюдается чаще у недоношенных младенцев). Наиболее тяжело протекает инфекция у детей,
матери которых заболели в последние 5 дней беременности и
первые 2 дня после родов, так как у них отсутствует защитный
титр антител к ВВЗ. Смертность среди этих детей составляет
20–30%. Частота развития тяжелых форм инфекции при неонатальной ветряной оспе наблюдается в 20–50% случаев. Если
сыпь у новорожденного появилась не позже 4 дней после рождения, то такая болезнь протекает более легко и имеет более
благоприятный прогноз, так как внутриутробное заражение
произошло раньше, и новорожденный успел получить антитела ВВЗ от матери. Инкубационный период при врожденной ветрянке определяется как интервал между началом высыпаний у
матери и началом заболевания у плода или новорожденного и
обычно составляет 6–15 дней. Очень редко, преимущественно
когда инфекция у плода является следствием первичной материнской виремии, экзантема появляется у матери и плода с интервалом в 3 дня или даже одновременно.
164
Врожденный ветряночный синдром (ветряночная эмбрио-
патия) характеризуется МВПР и возникает при заболевании
матери в первые 20 недель беременности. Впервые описан в
1947 г. Чаще поражаются девочки. Для этого синдрома характерны: ЗВУР, недоношенность и мышечная гипоплазия; поражение кожи (шрамы, дефекты кожи); аномалии скелета (односторонняя гипоплазия верхних и нижних конечностей и аномалии грудной клетки; рудиментарные пальцы и отсутствие
пальцев; косолапость); пороки развития ЦНС (микроцефалия,
атрофия коры головного мозга и мозжечка, кальцификаты в
головном мозге, иногда расширение желудочков); пороки органа зрения (одно- или двусторонняя микрофтальмия, анофтальмия, анизокория, атрофия зрительного нерва, катаракта
и хориоретинит, нистагм). Описаны также пороки ЖКТ и мочевой системы.
Дифференциальный диагноз следует проводить с герпетической инфекцией, ЦМВИ, краснухой, токсоплазмозом и
Коксаки-инфекцией. Врожденное поражение кожи по ходу
дерматомов и микрофтальмия также являются патогномоничными для генетического MIDAS-синдрома. Для подтверждения диагноза врожденного ветряночного синдрома необходима
лабораторная диагностика ВВЗ методом ПЦР у плода.
Патологическая анатомия. В случаях смерти от генерализованной врожденной неонатальной ветрянки наблюдается
диссеминация ВВЗ с варицелло-подобными изменениями в
легких, печени, селезенке, надпочечниках и других органах.
Макроскопически: на коже и во внутренних органах имеются
маленькие, точечные, беловатые или желтоватые узелки, напоминающие милиарные бугорки. Микроскопически: в центре некроз, часто сходный с фибриноидным некрозом, вокруг
небольшое количество эпителиоидных клеток и скудные мононуклеарные инфильтраты. Типичны внутриядерные базофильные включения с краевой локализацией хроматина в эндотелиальных клетках, клетках паренхиматозных органов,
слюнных желез и ЦНС. Кожа, легкие и печень поражаются с
одинаковой частотой, несколько менее часто поражаются надпочечники, слизистая ЖКТ и тимус, еще реже – почки, селезенка, ПЖ и сердце. Описан случай фатальной геморрагической ветрянки с пневмонией и гепатитом с характерными
внут риядерными включениями у новорожденного (у его матери развилась ветрянка за несколько дней до начала родов).
165
Изменения в плаценте – макроскопически характерно наличие небольших некротических очажков; микроскопически:
лимфоцитарный, иногда гранулематозный виллит с наличием
эпителиоидных клеток, гигантских клеток типа Пирогова – Лангханса, могут быть острый некротический виллит с
инфильтрацией ПЯЛ, некрозы трофобласта, микроинфаркты.
В децидуальных и гигантских клетках эозинофильные внутриядерные включения.
Парвовирусная инфекция плода
Парвовирусная инфекция плода (врожденная парвовирусная инфекция, пятая болезнь) – врожденное заболевание,
характеризующееся водянкой, асцитом, гипертрофической
мио кардиопатий, плацентомегалией и другими состояниями,
обусловленное трансплацентарным переходом парвовируса
В19 к плоду. Парвовирус – это содержащий ДНК вирус, возбудитель инфекционной эритемы или пятидневной волынской
лихорадки. К семейству парвовирусов (Parvoviridae) относится несколько видов специфических вирусов животных. Для
человека патогенен только парвовирус В19, названный номером образца сыворотки человека, из которой он был впервые
выделен. Это мелкий вирус диаметром 20–25 нм без наружной
оболочки. Культивировать его удается в клетках – предшественниках эритроцитов, полученных из костного мозга,
крови, пуповины или печени плода. По данным массовых серологических исследований, антитела к парвовирусу В19 имеют около половины взрослых. Парвовирус В19 избирательно
прикрепляется к мембранному рецептору эритроцитов – антигену Р, чем и объясняется тропность этого вируса к клеткам –
предшественникам эритроцитов, особенно к эритробластам и
нормобластам. У немногочисленных лиц, не имеющих антигена Р, парвовирус В 19 инфекции не вызывает.
Частота врожденной парвовирусной инфекции зависит от
распространенности этой инфекции в популяции. Приблизительно 50–75% взрослых женщин невосприимчивы к ней. Заболевание матери парвовирусной B19 инфекцией наблюдается
в 0,25–6% восприимчивых беременных. Риск инфицирования
плода от зараженной матери колеблется между 10% и 20%, и
он самый высокий в 1-м и 2-м триместрах беременности. Во
время беременности парвовирусная инфекция у матери диагностируется редко, так как болезнь течет бессимптомно или в
166
большинстве случаев не имеет характерных клинических проявлений. К наиболее типичным клиническим симптомам у матери относятся: кожная сыпь, боли в горле, артралгия, артрозы, транзиторная апластическая анемия, субфебрилитет. В 70–
80% случаев при серологически подтвержденной инфекции у
матери не отмечается повреждающего действия на плод, что
можно объяснить нейтрализацией вируса антителами.
Неблагоприятный исход для плода наблюдается в 20–30%
случаев острой инфекции у матери. Инфицирование плода
происходит во время виремии у матери трансплацентарным
путем. После внутриутробного инфицирования парвовирусом
можно выделить 3 главных исхода для плодов:
рождение нормальных младенцев без клинических при-
знаков болезни, которые приобрели противовирусный иммунитет. У них IgG к парвовирусу обнаруживаются до 9 месяцев
после рождения;
рождение младенцев с легкой формой водянки. Им помога-
ют консервативные меры терапии (иммуноглобулин), смертность
среди них низкая, и они все выздоравливают к моменту родов;
внутриутробная гибель плодов, у которых развивается тя-
желая гемолитическая анемия и как следствие – тяжелая форма
неиммунной водянки. Частота гибели плода составляет 20–
10%. Чаще плод погибает, если женщина инфицируется в первые 18 недель беременности. Однако и во 2-м триместре в связи с быстрым увеличением уровня эритроцитов плода и коротким периодом их жизни он становится весьма уязвимым для
парвовируса. Как правило, плод погибает через 1–10 недель
после появления симптомов заболевания у беременной.
Для диагностики врожденной парвовирусной инфекции используются следующие методы. Серологический – выявление
B19-специфического IgG у матери указывает на перенесенную
инфекцию/иммунитет, выявление B19-специфического IgM –
на острую инфекцию. Используют кордоцентез для выявления
B19-специфического IgM у плода. Определяют присутствие
вируса: ДНК в амниотической жидкости или в эмбриональных
тканях, Southern blot гибридизация, гибридизация in situ, ПЦР,
обнаружение вируса при ЭМ. Используют цитопатические эффекты: макроскопический осмотр тканей (плод, плацента),
гис тология эритроидных клеток (выявление специфических
включений) и маркеры инфекции: материнский α-фетопротеин
(не специфичен); его увеличение в материнской сыворотке –
плохой прогностический фактор.
167
Патологическая анатомия. Наиболее типичные проявле-
ния: водянка плода (парвовирус В19инфекция – причина неиммунной водянки у анатомически нормальных плодов в 27%
случаев), манифестирующая при рождении тяжелой анемией,
высокая частота сердечной недостаточности вследствие поражения сердца и экстрамедуллярный гемопоэз. Макроскопически в случаях смерти плодов с тяжелой формой водянки отмечается бледность, мацерация кожных покровов и отек подкожной клетчатки. Изредка наблюдаются высыпания на коже в
виде так называемых черничных пятен (blueberry muffi n) (со-
ответственно очагам экстрамедуллярного кроветворения).
В одной или более серозных полостях имеется жидкость, которая может наблюдаться даже при отсутствии подкожных отеков. Наиболее характерные и специфические микроскопические проявления – наличие ядерных эритроцитов с эозинофильными внутриядерными включениями, напоминающими
измельченное стекло или жареную кукурузу (pop corn). Вокруг
включений при окраске гематоксилином и эозином выявляется
темный ободок хроматина неправильной формы. При электронной микроскопии включения состоят из маленьких вирусных частичек диаметром 20 нм. Пораженные клетки («клеткифонарики» – по форме напоминают китайские фонарики), как
правило, обнаруживаются в просвете сосудов или в очагах экстрамедуллярного кроветворения в паренхиме практически
всех органов и плаценты. Иногда дегенеративные изменения
клеток трудноотличимы от специфического цитопатического
эффекта, обусловленного действием вируса. Вирусные включения и вирусная ДНК выявляются также в тканевых макрофагах и клетках паренхимы (при световой микроскопии тщательный поиск включений должен быть не только в эритроцитарных клетках, но и в клетках других тканей).
Сердце макроскопически может быть нормальным, но чаще
асимметрично увеличено, бледное, как при двусторонней желудочковой недостаточности, в перикарде обнаруживается
жидкость. Микроскопически: очаговые или диффузные лимфоидноклеточные инфильтраты, характерные внутриядерные
включения в кардиомиоцитах, ядерных эритроцитах, наличие
внеклеточной В19 ДНК в просвете сосудов. Как ответ на повреждение могут быть очаги дистрофического обызвествления
и субэндокардиальный фиброэластоз. Легкие чаще гипоплазированы, с нарушением степени зрелости и диффузными или
очаговыми межуточными мононуклеарными инфильтратами.
168
Печень увеличена, бледная. Микроскопически отмечается
обилие очагов экстрамедуллярного кроветворения, могут быть
холестазы, отложения гемосидерина, увеличение количества
железа вследствие гемолиза инфицированных эритроцитов,
портальный фиброз, пролиферация желчных протоков, иногда
эритрофагоцитоз печеночными макрофагами, наличие гигантских многоядерных клеток, как при гигантоклеточном гепатите.
При тяжелых поражениях печени описаны варикозные расширения вен пищевода у плода. Изменения в головном мозге сравнимы с изменениями при хронической внутриутробной гипоксии, хотя во многих случаях описаны лимфоидноклеточные инфильтраты в мягкой мозговой оболочке, очажки дистрофического обызвествления и глиальные узелки в белом веществе,
хронический эпиндиматит. Селезенка увеличена, с эритропоэзом. Тимус уменьшен в размерах, количество кортикальных
лимфоцитов уменьшено, тельца Гассаля увеличены в размере и
количестве. Клетки с вирусной ДНК располагаются на периферии долек независимо от телец Гассаля. В костном мозге обычно отмечается выраженная эритроидная гиперплазия или гиперплазия, характерная для регенерации. В надпочечниках встречаются очажки дистрофического обызвествления.
Аномалии плода при парвовирусной инфекции встречаются редко и чаще ограничены различными аномалиями органа
зрения. Изредка описаны пороки сердца – мышечный межжелудочковый дефект, дефект конуса, дисплазия трехстворчатого
клапана. В одном случае кардиомиопатия сочеталась с неправильной лобуляцией легкого и полиспленией. Имеются указания на возникновение врожденной апластической анемии
и пороков ЦНС.
Тщательный осмотр плаценты – один из наиболее полезных и неоценимых методов исследования при подозрении на
В19 парвовирусную инфекцию не только в случаях живорождения, но и мертворождения (нередко мертвые плоды аутолизированы, что затрудняет их исследование). Макроскопически
плацента заметно увеличена, бледная, рыхлая и отечная. Микроскопически: задержка созревания, выраженный эритробластоз в капиллярах ворсин и в межворсинчатых пространствах,
при окраске гематоксилином и эозином выявляются ядерные
эритроциты с типичными внутриядерными включениями (необходим просмотр большого количества срезов из разных отделов плаценты, так как клетки с внутриядерными включениями не бывают во всех сосудах и интервиллезных простран-
169
ствах). Может быть эритробластоз плаценты. Наблюдаются
также воспалительные изменения сосудов плаценты (капилляров ворсин и стволовых артерий) и пуповины, некрозы ворсин,
набухание, фрагментация и некрозы эндотелия, иногда фибриновые тромбы в капиллярах ворсин, периваскулярные лимфоидноклеточные инфильтраты, кальцификаты в ворсинах.
ВИЧ-инфекция
Первые случаи синдрома приобретенного иммунодефи-
цита (СПИД) у детей были диагностированы в 1982–1983 гг.
Наиболее частый путь инфицировании детей, составляющий
более 90% случаев, – вертикальная передача от ВИЧинфицированной матери. При отсутствии проводимой ретровирусной терапии вероятность вертикальной передачи ВИЧинфекции плоду составляет от 13 до 39%. Однако при применении у ВИЧ-инфицированных матерей эффективных противовирусных препаратов (прежде всего зидовудина) риск
инфицирования плода снижается до 8%. Но наиболее достоверным предсказательным фактором вероятности инфицирования плода является уровень копий вирусной PНК в плазме
крови матери. При уровне копий ВИЧ-1 РНК в плазме матери
менее 500 мл вероятность вертикального инфицирования плода минимальна. Второй по значимости путь инфицирования
детей – парентеральный (переливание цельной крови или препаратов крови), на долю которого приходится до 8% случаев
инфицирования. И около 2% приходится на инфицирование
при грудном вскармливании, сексуальных извращениях гомои гетеросексуальных отношениях.
Время и механизмы передачи ВИЧ-инфекции от матери к
плоду окончательно не изучены. Вертикальная передача может
происходить антенатально в матке, интранатально и постнатально при грудном вскармливании. B ряде исследований, изучавших влияние кесарева сечения и время разрыва плодных
оболочек на риск инфицирования, показано, что акушерские
вмешательства могут снизить риск перинатальной инфекции.
ВИЧ/СПИД у детей во многом подобен заболеванию взрослых: выраженный цитопатический эффект ВИЧ прежде всего
направлен на лимфоидную и нервную систему и второй по
значимости эффект – иммунодефицитное состояние с развитием оппортунистических инфекций и опухолей. Однако пути
передачи ВИЧ-инфекции у детей и взрослых значительно
170
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]