Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Перинатальная патология. Учебное пособие
.pdf
Гипероксалурия – нарушение обмена гликолевой и глиок-
силовой кис лот, сопровождающееся усиленным синтезом и
почечной экскрецией солей щавелевой кислоты (оксалатов),
накоп лением их в тканях.
Первичная гипероксалурия имеет аутосомно-рецессивный
тип наследования. Различают I и II типы с дефицитом соответственно глиоксилатаминотрансферазы и дегидрогеназы Д-глицериновой кислоты. Клинические проявления I и II типов
идентичны. Первые симптомы у 65% больных обна руживаются
в возросте до 5 лет жизни в виде типичных почечных колик
или асимптоматической массивной гематурии. Более 80%
больных умирают от ХПН в возрасте до 20 лет. В почках – нефролитиаз, гидронефроз, острый или хронический пиелонефрит. Почечная ткань очень плотная, режется с хрустом, отложения кристаллов видны на глаз. Помимо почек, оксалаты могут откладываться практически во всех органах. Кристаллы
оксалата кальция округлой, шаровидной или ромбовидной
формы, обладают двойным лучепрелом лением в поляризованном свете, слегка желтоваты, не окрашиваются гематоксилином и эозином и по Коссу, имеют радиальную исчерченность,
плохо растворимы в воде.
Вторичная (приобретенная) гипероксалурия может возникать при ряде экзо- и эндогенных интоксикаций: отравлении
этиленгликолем, дефиците пиридоксина, наркозе галотаном
или метоксифлураном, подагре, уремии, а также при резекции
тонкого кишечника, илеостомии, вторичном уролитиазе, пиелонефрите, тубулоинтерстициальном нефрите, которые у детей нередко возникают на фоне тяжелых ВПР мочевыводящей
системы. Оксалаты избирательно откладываются в прямых отделах извитых канальцев почек. При экстраренальных депозитах нельзя исключить первичный оксалоз.
Митохондриальные болезни
Митохондриальные болезни (МБ) – гетерогенная группа
наследственных болезней, вызванных нарушением метаболизма в дыхательной цепи митохондрий – уникальных органелл
эукариотической клетки, обладающих собственным геномом –
митохондриальной ДНК (мт-ДНК), передающейся от матери.
Первичные митохондриопатии могут вызываться мутациями
ядерной или мт-ДНК, интергеномными взаимодействиями в
виде множественных делеций и истощения мт-ДНК.
221
Частота первичных митохондриопатий составляет 6–16
человек на 100 000 населения. При МБ происходит нарушение окислительного фосфорилирования на уровне транспорта
субстрата, его утилизации, цикла Кребса, дыхательной цепи
митохондрий или нарушения сопряжения окисления и фосфорилирования.
Существующие классификации МБ основаны на различных критериях: клинических, морфологических, биохимических. Наиболее полными являются биохимический и молекулярно-генетический варианты (табл. 37). Митохондриальные болезни могут быть приобретенными. К последним относятся заболевания, вызванные токсическими воздействиями,
лекарствами, возрастными изменениями.
Таблица 37. Биохимические нарушения при МБ
Нарушения Митохондриальные болезни
Нарушения субстратного транспорта Болезни обмена карнитинового цикла
Нарушения утилизации субстрата Болезни обмена пирувата
Ферментопатии цикла Кребса Дефицит фумаразы
Нарушения дыхательной цепи митохондрий
Нарушения сопряжения окисления
и фосфорилирования
Нарушения митохондриального β-окисления жирных кислот
Дефицит сукцинатдегидрогеназы
Дефицит α-кетоглута ратдегид ро гена зы
Недостаточность комплексов I–IV
Болезнь Люфта, недостаточность
комплекса V
В генетической классификации выделяются МБ, вызванные мутациями мт-ДНК, в том числе болезни, обусловленные
делециями мт-ДНК, синдром Кернса – Сейра (KSS), синдром
Пирсона, синдром Вольфрама (DIDMOAD).
Митохондриальные болезни, обусловленные точечными
мутациями мт-ДНК: наследственная атрофия зрительных
нервов Лебера, синдром NAPR (невропатия, атаксия, пигментный ретинит), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия,
«рваные» красные волокна), синдром MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды).
222
Митохондриальные болезни, обусловленные интергеномными ядерными и митохондриальными взаимодействиями
(дефекты межгеномной коммуникации): синдромы множественных делеций митохондриальной ДНК, синдром истощения мт-ДНК.
Митохондриальные болезни, обусловленные мутациями
ядерной ДНК. Заболевания, связанные с дефектами дыхательной цепи: дефицит комплекса 1 (NADH:CoQ-редуктаза), дефицит комплекса 2 (сукцинат-CoQ-редуктаза), дефицит комплекса 3 (CoQ-цитохром С-оксидоредуктаза), дефицит комплекса 4
(цитохром С-оксидаза):
фатальная инфантильная митохондриальная миопатия;
доброкачественная инфантильная митохондриальная миопатия;
синдром Менкеса (трихополиодистрофия);
митохондриальные энцефаломиопатии;
синдром Лея;
синдром Альперса;
дефицит комплекса 5 (АТФ-синтетаза);
дефицит коэнзима-Q.
Основным биохимическим признаком митохондриальной
патологии является развитие лактат-ацидоза, обычно в сочетании с гиперпируватацидемией. Отмечается стабильное повышение концентрации молочной и пировиноградной кислот в
цереброспинальной жидкости. Клинические проявления весьма разнообразны (табл. 38).
Таблица 38. Клинические проявления МБ в первые годы жизни
Клинические проявления Характеристика
12
Миопатический синдром Мышечная слабость, гипотония и
Поражение центральной и периферической нервной системы
атрофия
Миалгии
Снижение толерантности к физическим нагрузкам
Респираторный дистресс-синдром
Нарушение психомоторного развития
Судороги
Атаксия
Пирамидные расстройства
Полинейропатия
223
Окончание табл. 38
12
Поражение глаз Птоз
Поражение сердца Гипертрофическая кардиомиопатия
Поражение почек Триада Фанкони (фосфатурия, глю-
Эндокринные нарушения Задержка роста
Поражение слуха Нейросенсорная глухота
Поражение печени Прогрессирующая гепатомегалия,
Нарушения желудочно-кишечного
тракта
Прогрессирующая наружная офтальмоплегия
Пигментная ретинопатия
Атрофия зрительных нервов
Катаракта
козурия, аминоацидурия)
Гипогликемия
жировой гепатоз
Фиброз печени
Явления печеночной недостаточности
Повторная рвота
Диарея
Клинические, лабораторные и морфологические проявления этой группы разнообразны и диагностика носит мультидисциплинарный характер, включая иммуноферментный и молекулярный анализ мт-ДНК.
Установлено, что изменения происходят практически во
всех тканях, но для диагностики наиболее пригодной является
биопсия скелетных мышц. Изменения, выявляемые при световой и электронной микроскопии важны, но относительно неспецифичны. Для постановки диагноза МБ важен комплексный генеалогический, клинический, биохимический, морфологический и генетический анализ.
Первичные изменения митохондрий непосредственно связаны с изменением их количества и структуры, вторичные –
являются альтеративными, в связи с их функциональными нарушениями.
При ЭМ выявляются пролиферация и полиморфизм митохондрий с нарушением формы и размеров, дезорганизация
крист: многочисленные гигантские митохондрии с концентрическими, тубулярными, ретикулярными, ламеллярными
кристами. Матрикс крист нередко набухший, заполнен круп-
224
ными сферическими плотными паракристаллическими включениями, вакуолями или кристаллами. Прямоугольные кристаллы нередко образуют параллельные структуры, содержат
белки и могут быть различных типов. Характерны скопления
аномальных митохондрий под сарколеммой, что придает контурам клеток неровный, рваный (rugged red muscle) вид при
световой микроскопии.
Подострая некротическая энцефаломиопатия (синдром
Лея) – самая частая форма в этой группе. Характерны симме-
тричные повреждения базальных структур от таламуса до моста, нижних олив мозжечка, задних столбов спинного мозга.
Микроскопически отмечаются некрозы, астроцитоз, пролиферация сосудов. Биохимический дефект – недостаточность ферментов дыхательной цепи или пируватдегидрогеназы.
При синдромах Кернса – Сейра, MERRF, MELAS в головном мозге выявляются спонгиоз, гибель нейронов, глиоз, демиелинизация очаги обызвествления различной степени.
Органические ацидурии
Органические ацидурии (ОА) – заболевания, вызываемые
накоплением органических аминокислот при метаболическом
блоке катаболизма аминокислот, углеводов (например, пирувата) или липидов. Причиной являются первичные энзимопатии
или вторичные нарушения обмена кофакторов. Метаболиты
относятся к кислотам с короткой цепью и поэтому не могут
быть обнаружены при аминокислотном анализе и для их выявления требуется жидкогазовая хроматография и газовомассовая спектрофотометрия. Вторично возможно нарушение
состава аминокислот, ацидоз с нарастающей диссоциацией
анионов, а также гипераммонемия и гипогликемия.
Органические ацидурии встречаются у детей разного возраста. У новорожденных течение острое, может быть фульминантным, сопровождается кетоацидозом, гипогликемией, поражением ЦНС, судорогами, комой, рвотой, иногда клиническая картина напоминает стеноз привратника.
В старших возрастных группах клинические проявления
носят эпизодический характер, часто провоцируются инфекциями, протекая под маской синдрома Рейе. Характерна задержка психомоторного и физического развития.
225
Некоторые ОА сопровождаются характерным запахом тела
(болезнь «кленового сиропа», при изовалериановой ацидемии – болезни потных ног) нейтропенией, тромбоцитопенией,
анемией при метилмалоновой ацидемии.
Основные ОА связаны с накоплением изовалериановой,
пропионовой, метилмалоновой или глутаровой кислот.
Патологоанатомические изменения неспецифичны и включают стеатоз печени, кровоизлияния во внутренние органы.
Глутаровая ацидемия может сопровождаться ВПР. Первичные
ОА необходимо дифференцировать от вторичных, возникающих при некоторых заболеваниях (синдром Рея), интоксикациях, приеме медикаментов.
При болезни «кленового сиропа» нарушен обмен разветвленных аминокислот лейцина, изолейцина и валина вследствие недостаточности дегидрогеназы α-кетокислот с боковыми цепями. Ген картирован на 19q13.1–q13.2, имеет аутосомнорецессивный тип наследования. Частота встречаемости –
1 : 120 000–1 : 400 000 новорожденных.
Классическая и самая частая форма ОА – манифестирующаяся – у новорожденных на 1-й неделе жизни проявляется
нарушением вскармливания, рвотой, судорогами с переходом
в кому и летальным исходом. Более мягко и позднее протекающие формы могут быть спровоцированы инфекциями или диетой, богатой белком. Пот, моча и слюна больных имеют запах
кленового сиропа.
При морфологическом исследовании отмечаются гепато- и
нефромегалия с накоплением гликогена в гепатоцитах, кортикальными кистами в почках, задержкой миелинизации преимущественно моста и продолговатого мозга. В дальнейшем
вследствие кетоацидоза нарастают спонгиоз, глиоз, демиелинизация, стеатоз печени. На замороженных срезах печени и
других органов микроскопически выявляются кристаллы, заключенные в вакуоли.
Органические ацидурии – заболевания, вызываемые накоплением органических кислот при метаболическом блоке катаболизма аминокислот, углеводов или липидов. Вызываются
первичной энзимопатией или вторичными нарушениями обмена кофакторов. Продукты накопления (метаболиты) относятся к кислотам с короткой цепью и поэтому не могут быть
обнаружены при анализе аминокислот. Одновременно нарушается состав аминокислот, отмечаются ацидоз, с нарастанием диссоциации анионов, гипераммонемия, гипогликемия.
Встречаются в различных возрастных группах.
226
У новорожденных течение острое, может быть фульминантным с поражением ЦНС в виде судорог, рвоты, комы.
Иногда клиническая картина напоминает стеноз привратника.
Пропионовая ацидемия (кетоновая гиперглицинемия) –
недостаточность пропионил-КоА карбоксилазы. Ген картирован
на 13q32. Наследуется аутосомно-рецессивно. Возникает в неонатальном периоде остро, как реакция на белковую пищу и проявляется рвотой, РДС, гипотонией, судорогами, комой, дегидратацией, кетоацидозом. Возможен летальный исход.
В крови – кетоацидоз, гипераммониемия, гипогликемия,
гиперглицинемия. В моче выявляется избыток 3-гидроксипропионата, метилурата и триглицина. Для диагностики определяется активность энзима в лейкоцитах, фибробластах, лейкоцитах крови пуповины, амниоцитах.
Морфологические изменения неспецифичны и включают
гепатомегалию и стеатоз печени, спонгиоз мозгового вещества,
кровоизлияния в мозжечок, разряжение наружного зернистого
слоя, очаговую гибель клеток Пуркинье, при выраженной
гипер аммонемии появляются клетки Альцгеймера ІІ типа. При
электронной микроскопии обнаруживаются крупные митохондрии с деструкцией крист аморфным материалом в матриксе.
Метилмалоновая ацидемия – недостаточность метималонил-КоА-мутазы. Ген картирован на 6p12–p21.2. Наследуется аутосомно-рецессивно. Клинические и патоморфологические изменения те же.
Изовалериановая ацидемия (болезнь потных ног) – недос-
таточность изовалерил-КоА-дегидрогеназы. Ген картирован на
15q14–q15. Наследуется аутосомно-рецессивно. При острой
форме начало болезни отмечается на 1–14-й день жизни. Характерными признаками болезни являются: отказ от пищи,
рвота, дегидратация, запах потных ног, тремор, судороги, ступор, летаргия на фоне прогрессирующего метаболического
ацидоза. Клиническая картина соответствует синдрому Рея.
На высоте приступа развивается цианоз, кома и смерть от метаболического кетоацидоза, отека головного мозга или интеркуррентных инфекций. При своевременном лечении заболевание переходит в более благоприятную хроническую форму.
Морфологические изменения неспецифичны: стеатоз печени,
кровоизлияния во внутренние органы.
Дефицит пируватдегидрогеназы при мутации в α-су бъединице E1 имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Пируватдегидрогеназа – это белковый комплекс с тремя
227
главными каталитическими доменами: E1, E2 и E3. Клинические проявления вариабельны и включают задержку психомоторного развития, атаксию, мышечную дистонию, хореоатетоз,
лактоацидоз с высоким содержанием пирувата, комплекс дисморфий, аналогичных фетальному алкогольному синдрому.
Дефицит пируваткарбоксилазы наследуется аутосомно-
рецессивно. Ген картирован на 11q13. Дебют заболевания в
неонатальном периоде с симптомокомплексом вялого ребенка,
судороги, резистентные к терапии, высокие концентрации кетоновых тел в крови, гипераммониемия, гиперлизинемия.
Метаболические расстройства сопровождаются нарушением процессов миелинизации, гибелью нейронов, остановкой
развития головного мозга, инсультами, гепатомегалией, стеатозом, диффузной вакуолизацией почечных канальцев.
Нарушения обмена металлов
Неонатальная болезнь накопления железа (перинатальный гемохроматоз) – синдром тяжелого внутриутробного по-
ражения печени в сочетании с генерализованным отложением
железа в печени и вне ее. Этиология не установлена. Допускается возможность инфекционной (вирусной) этиологии, трансплацентарной иммунизации, в некоторых случаях установлен
аутосомно-рецессивный тип наследования; 40% детей рождаются преждевременно, у 20% отмечается ЗВУР.
Патология последа: маловодие, реже многоводие, отек ворсин, известны случаи виллита.
Основные клинические проявления – желтуха, гипогликемия и печеночная недостаточность. Наблюдается высокий
уровень сывороточного ферритина и насыщения трансферрином (80–90%). В течение 1–2 дней жизни развивается печеночная недостаточность.
Печень может быть уменьшена. Микроскопически: выраженный холестаз, гигантоклеточная или псевдоацинарная
трансформация гепатоцитов, пролиферация холангиол. Гибель
гепатоцитов сопровождается коллапсом долек, диффузным
фиброзом печени и трансформацией в цирроз.
Увеличено количество и размеры островков Лангерганса
поджелудочной железы. Отмечается накопление железа в паренхиматозных клетках печени, сердца, почек, поджелудочной
228
железы, других внутренних органов. Напротив, в лимфатических узлах, селезенке, костном мозге содержатся лишь следы
соединений железа.
Болезнь Вильсона – Коновалова (прогрессирующая гепа-
толентикулярная дегенерация) – наследственное нарушение
обмена меди с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Вызывается мутацией гена ATP7B на 13q14.3. Уровень меди в
сыворотке крови повышен, снижено содержание сывороточного церулоплазмина и в результате происходит ее накопление
в печени, головном мозге, других органах. Возраст начала болезни варьирует от 3 до 60 лет. Ранние проявления характеризуются поражением печени, более поздние – ЦНС.
Клинически поражение печени может быть фульминантным с быстрым летальным исходом от острой печеночной недостаточности или хроническим с эволюцией в цирроз печени.
Наиболее частыми неврологическими симптомами являются
экстрапирамидные и мозжечковые расстройства.
Характерны желто-коричневые гранулярные отложения на
десцеметовой мембране у наружного края роговицы, прилежащей к склере (кольцо Кайзера – Флейшера). Эти кольца имеют
большое диагностическое значение и встречаются у 100% больных с неврологической симптоматикой и у 95% всех больных.
Избыток меди оказывает повреждающее действие на печень, головной мозг, почки. В прециреотической стадии изменения печени напоминают хронический активный гепатит с
фиброзом, фокальными некрозами, апоптотическими тельцами Каунсильмена, умеренным стеатозом. Купферовские клетки гипертрофированы, нередко содержат гемосидерин. Ядра
перипортальных гепатоцитов оптически пустые из-за накопления в них гликогена.
Прогрессирование фиброза ведет к трансформации процесса в макро-, реже – в микронодулярный цирроз печени.
Следует учитывать, что на предцирротической стадии медь
диффузно распределена в цитоплазме и цитохимически в ткани печени не выявляется. Затем она накапливается в лизосомах и может быть идентифицирована с помощью родамина и
рубеановой кислоты. Медь – связывающий белок, окрашивается орсеином и альдегидфуксином.
При электронной микроскопии выявляются патогномоничные изменения митохондрий: плеоморфизм, расширение пространств между кристами, появление микрокист и электронноплотных депозитов меди.
229
Синдром Менкеса наследуется рецессивно, сцеплено с полом. Нарушено интестинальное всасывание меди со снижением уровня сывороточной меди и церулоплазмина у мальчиков.
Характерны изменения волос (трихополидистрофия): редкие,
спутанные, жесткие, ломкие, седые или цвета слоновой кости
(«стальные» волосы).
У детей толстые отвисшие щеки, отмечается расширение
метафизов преимущественно ребер и бедренных костей, задержка психомоторного развития, системное удлинение и извитость артерий различного калибра вследствие дефектов внутренней эластической мембраны, дивертикулы мочевого тракта. Смерть наступает на 1–3-м году жизни от геморрагических
осложнений, связанных с поражением сосудов.
Болезни транспорта метаболитов
Муковисцидоз (кистозный фиброз) имеет аутосомнорецессивный тип наследования. Частота заболевания – от
1 : 1700 до 1 : 6500. Мутации структурного гена транспортного
белка хлоридного канала в эпителиальных клетках экзокринных
желез респираторного и желудочно-кишечного тракта, потовых
желез, поджелудочной железы, слюнных желез, эпидидимиса
приводят к нарушению трансэпителиального электролитного
транспорта секрета экзокринных желез, нарушению состава и
объема секретируемой жидкости. Мутации гена нарушают
транспорт хлоридов на поверхность слизистых оболочек, снижают секрецию, повышают реабсорбцию натрия и воды через
эпителиальные клетки. В результате снижается уровень секреции и гидратации слизи. Слизь экзокринных желез становится
более вязкой, менее бактерицидной, труднее выводится. Основные органы-мишени – ЖКТ и респираторный тракт.
В неонатальном периоде преобладают поражения ЖКТ, в
дальнейшем более чем у 90% больных прогрессирует поражение
респираторного тракта, недостаточность поджелудочной железы.
Основная причина смерти – дыхательная недостаточность.
Поражение ЖКТ связано со снижением секреции хлоридов, задержке поступления воды в просвет кишечника, что
может привести к мекониальному илеусу в периоде новорожденности или внутриутробно, а в дальнейшем – к синдрому
дистальной кишечной обструкции. Панкреатическая недостаточность снижает абсорбцию кишечного содержимого.
230
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]