Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
чие не только Н1-блокирующего действия, но и противовоспалительного эффекта за счет ингибирования целого
ряда биологически активных веществ, цитокинов, интерлейкинов и т.д.
Они быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта.
Противоаллергическое действие начинается в среднем через
20 мин и сохраняется до 24 ч. Прием пищи практически не
влияет на фармакологические свойства лоратадина, дезлора-
тадина, цетиризина и левоцетиризина, однако скорость их
всасывания несколько снижается. Прием эбастина вместе с
жирной пищей ускоряет его абсорбцию, не изменяя времени
достижения максимальной концентрации метаболита.
Антигистаминные лекарственные средства 2-го поколения
и их фармакологически активные метаболиты не проникают
через гематоэнцефалический барьер, метаболизируются в печени гидролизом (лоратадин), гидроксилированием (диме-
тинден, дезлоратадин), деалкилированием (до 10–14% –левоцитиризин). Лоратадин практически полностью метаболизируется в печени под влиянием изофермента CYP3A4. Фексофенадин не подвергается метаболизму в печени, а цетиризин
биотрансформируется в незначительных количествах. Антигистаминные препараты 2-го поколения выводятся почками и
через кишечник. Увеличение Т
цетиризина отмечают у
1/2
больных с хроническими заболеваниями почек, у лиц пожилого возраста, в то время как у детей в возрасте от 2 до 15 лет
его Т
снижен.
1/2
Механизм действия антигистаминных препаратов 2-го поколения и их активных метаболитов связан с блокадой Н
-ре-
1
цепторов. Противовоспалительные эффекты проявляются в
способности подавлять адгезию и хемотаксис эозинофилов;
IgE-обусловленную активацию базофилов; экспрессию внутриклеточных молекул адгезии (ICAM-I); ингибировать простагландины, лейкотриены, интерлейкины (ИЛ-4, 6, 8, 13),
α-ФНО, выделение провоспалительных хемокинов. Антигистаминные препараты 2-го поколения снижают проницаемость капилляров, стабилизируют мембраны тучных клеток и
препятствуют высвобождению из них биологически активных
веществ, обусловливающих бронхоспазм и другие симптомы
аллергического воспаления, при этом не вызывают привыкания при длительном применении, не снижают умственной и
физической работоспособности.
301
Назначаются антигистаминные препараты 2-го поколения
per os 1 раз в день (кроме диметиндена). Противовоспалительные эффекты этих лекарственных средств наиболее отчетливо проявляются уже в течение 1-го месяца приема.
Антигистаминные лекарственные средства 2-го поколения
обладают следующими преимуществами:
• высокие специфичность и сродство к Н
-рецепторам;
1
• быстрое начало действия;
• достаточная продолжительность основного эффекта (до
24 ч);
• отсутствие блокады других типов рецепторов (почти не
обладают холинергическим эффектом);
• незначительное проникновение или непроходимость че-
рез гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
• действие, независимое от приема пищи;
• отсутствие тахифилаксии.
Побочные эффекты возникают значительно реже по сравнению с антигистаминными препаратами 1-го поколения. Они
не вызывают сухости слизистой оболочки дыхательных путей, седативный эффект развивается редко и только у лиц с
высокой индивидуальной чувствительностью к лекарственным средствам.
В терапевтических дозах эти лекарственные средства обладают хорошим профилем безопасности. Однако при хронических заболеваниях печени, одновременном применении макролидов, противогрибковых (производных имидазола), других лекарственных средств и пищевых компонентов, тормозящих оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома
Р-450, а также при превышении терапевтической дозы в
2–4 раза происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма
(удлинение интервала QT на ЭКГ, АВ-блокаде). Редко могут
возникать аллергические реакции, жажда, лихорадка, фотосенсибилизация, повышенная потливость.
Этанол усиливает угнетающее действие акривастина на
ЦНС, но не влияет на эффекты эбастина и дезлоратадина. Ингибиторы CYP3A4 и CYP2D повышают концентрацию лора-
тадина, эбастина и фексофенадина в крови. Прием алюминий- или магнийсодержащих антацидов приводит к снижению биодоступности. Миелотоксические лекарственные средства усиливают гематотоксичность цетиризина.
302
Применение антигистаминных лекарственных средств 2-го
поколения в период беременности и кормления грудью возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. С осторожностью антигистаминные лекарственные средства 2-го поколения применяют при печеночной или почечной недостаточности. Ряд препаратов имеют возрастные ограничения.
Диметинден (Dimetindene). Быстро всасывается из ЖКТ,
хорошо проникает в ткани. Его биодоступность составляет
70%, связывание с белками крови – 90%, время достижения
максимальной концентрации – 2,7–12 ч, Т
– 6–11ч. Метабо-
1/2
лизируется в печени, выводится с желчью и мочой. Проникает
через гематоэнцефалический барьер, снижает быстроту психомоторных реакций, возможен седативный эффект (у детей
до 1 года эпизоды ночного апноэ). Возможен антихо линeргический эффект. С осторожностью назначают пациентам с
закрытоугольной глаукомой, доброкачественной гиперплазией
предстательной железы, ХОБЛ. Назначается: детям от 1 месяца до 1 года в разовой дозе по 3–10 капель; от 1 года до 3 лет –
по 10–15 капель; от 3 до 12 лет – по 15–20 капель 3 раза в сутки; взрослым и детям от 12 лет – 1 капсула 1–2 раза в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капли для приема внутрь 0,1% во
флаконе по 20 мл; капсулы 0,004 г.
Лоратадин (Loratadine). Интенсивно биотрансформирует-
ся в печени системой цитохрома Р-450. В течение 24 ч 27%
общей дозы выводится с мочой в виде метаболитов. Через
10 суток экскретируются в равной степени с мочой и фекалиями. Его связывание с белками крови составляет 95–97%, время достижения максимальной концентрации – 1 ч, Т
– 3–20 ч,
1/2
активного метаболита – 92 ч, в среднем – 28 ч. Легко проникает в грудное молоко в концентрации, эквивалентной уровню в
плазме. При печеночной или почечной недостаточности
уменьшают начальную дозу у взрослых до 5 мг 1 раз в сутки
или 10 мг через день. Категория действия на плод по FDA – В.
Назначается внутрь детям от 2 до 12 лет с массой тела менее
30 кг по 0,005 г, с массой тела более 30 кг и старше 12 лет – по
0,01 г 1 раз в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Сироп 5 мг в 5 мл по 60; 100; 120 мл;
таблетки 0,01 г.
Эбастин (Ebastine). Хорошо абсорбируется в ЖКТ, жирная пища увеличивает биодоступность до 50%, метаболизиру-
303
ется в печени. Его связывание с белками крови составляет
95%, время достижения максимальной концентрации – 2,6–4 ч,
активного метаболита – 15–19 ч. После 5-дневного курса
Т
1/2
лечения антигистаминное действие эбастина сохраняется 72 ч.
Выводится почками на 60–70% в виде коньюгатов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Назначается внутрь
при аллергических ринитак, крапивнице детям 12–15 лет –
по 0,01 г, старше 15 лет – по 0,01–0,02 г 1 раз в сутки.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,01 мг.
Цетиризин (Cetirizine). Быстро всасывается из ЖКТ не
менее 70%, пища уменьшает скорость всасывания. Длительность действия – более 24 ч, у новорожденных и детей до
2 лет – около 12 ч, у пожилых людей – удлиняется. Его связывание с белками крови составляет 93%, время достижения
максимальной концентрации – 1 ч, Т
– 7–10 ч. Минимально
1/2
метаболизируется в печени (неактивный метаболит). Преимущественно выводится с мочой. Проникает в грудное молоко.
При снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин T
1/2
увеличивается в 3 раза. При приеме цетиризина у 7–20% боль-
ных возможно развитие седативного эффекта. Нельзя применять при клиренсе креатинина ниже 10 мл/мин. Категория
действия на плод по FDA – В. Назначается внутрь детям в
возрасте от 6 месяцев до 1 года по 0,0025 г 1 раз в сутки, в
1–2 года – по 0,0025 г 2 раза в сутки, детям 2–6 лет – по
0,0025 г 2 раза в сутки или 0,005 г 1 раз в сутки, детям
6–12 лет – по 0,005 г 2 раза в сутки или 0,01 г 1 раз в сутки,
детям с 12 лет и взрослым – по 0,01 г 1 раз в сутки.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Капсулы 0,05 и 0,01 г; таблетки 0,01 г;
капли 0,01 г в 1 мл по 20 мл.
Фармакологически активные метаболиты антигистаминных препаратов 2-го поколения лишены побочных эффектов
исходных соединений, для этих лекарственных средств характерно:
• высокая селективная активность к Н
-рецепторам;
1
• снижение выделения хемотоксических факторов эозино-
филов и нейтрофилов из тучных клеток;
• уменьшение накопления клеток в шоковом органе;
• высокие противовоспалительный, антипролиферативный
эффекты;
• более выраженное влияние не только на раннюю, но и на
позднюю фазу аллергической реакции.
304
Фексофенадин (Fexofenadine). Быстро и полностью вса-
сывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 33%, связывание с белками крови – 60–70%,
время достижения максимальной концентрации – 1–3 ч, Т
1/2
–
11–15 ч. Не проникает через гематоэнцефалический барьер,
секретируется в грудное молоко. Слабо (5%) метаболизируется в печени, выводится с фекалиями (80%) и мочой (11%). На
фоне нарушения функции почек и проведения гемодиализа
максимальная концентрация повышается и Т
удлиняется. Не
1/2
вызывает изменений функции кальциевых и калиевых каналов кардиомиоцитов, интервала QT. Противовоспалительное
действие связано с подавлением эозинофилиндуцированного
высвобождения медиаторов воспаления и IgE-обусловленной
активацией базофилов и высвобождения гистамина. Категория действия на плод по FDA – C. Назначается внутрь детям
6–12 лет по 0,06 г в 1 или 2 приема, детям старше 12 лет и
взрослым – по 0,12–0,18 г в 1 прием.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,030; 0,120; 0,180 г.
Дезлоратадин (Desloratadine). Является метаболитом ло-
ратадина. После приема внутрь через 30 мин определяется в
плазме крови. Его связывание с белками крови составляет 83–
87%, время достижения максимальной концентрации – 2–6 ч,
Т
– 20–30 ч. Дезлоратадин не подавляет систему цитохрома
1/2
Р-450. Метаболизируется путем гидроксилирования и глюкуронирования. Не проходит через гематоэнцефалический барьер, проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Выводится с мочой и фекалиями. Подавляет выработку
провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, 6, 8, 13), хемотаксис и
адгезию эозинофилов; IgE-зависимое выделение простагландина D
, гистамина и лейкотриена С4; образование суперок-
2
сидного аниона полиморфно-ядерными нейтрофильными гранулоцитами; экспрессию Р-селектина и других молекул адгезии. Категория действия на плод по FDA – C. Назначается
внутрь 1 раз в сутки детям в возрасте 6 месяцев – 5 лет по
0,00125 г, 6–11 лет – по 0,0025 г, старше 12 лет и взрослые –
по 0,005 г.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,05 г; сироп 0,005 г в
1 мл.
Левоцетиризин (Levocetirizine). Активный левовращаю-
щий изомер цетиризина, который в два раза превышает аффинность последнего к Н
-рецептором. Абсорбируется из
1
ЖКТ до 100%, пища уменьшает скорость абсорбции. Его биодоступность составляет более 99%, связывание с белками
305
крови – 90%, время достижения максимальной концентрации – 0,9 ч, Т
– 7–10 ч. Начинает действовать через 15 мин
1/2
после приема. Постоянный уровень концентрации достигается через 2 суток. Объем распределения низкий. Метаболизируется в печени (менее 14%) без участия системы цитохромов. Не обладает кардиотоксическим действием. Преимущественно выводится почками, проникает через плацентарный
барьер и в грудное молоко. На фоне приема левоцетиризина
снижается экспрессия молекул адгезии, уменьшается миграция: эозинофилов, базофилов в органы-мишени, увеличивается количество регуляторных T-клеток
++
(CD CD
,)
4
. Назнача-
25
ется внутрь детям в возрасте от 2 до 6 лет – по 0,00125 г 2 раза
в сутки, старше 6 лет и взрослым – по 0,005 г 1 раз в сутки.
Ф о рм ы в ы п у с ка. Таблетки 0,005 г; капли во флаконах
0,005 г в 1 мл по 20 мл.
18.4. Антигистаминные и антисеротониновые
лекарственные средства
Ципрогептадин (Cyproheptadinum). Блокатор Н1-рецеп-
торов, обладающий антисеротониновой активностью. При приеме внутрь быстро и хорошо абсорбируется в ЖКТ. Максимальная концентрация достигается на протяжении первых 2 ч; терапевтический уровень концентрации сохраняется в течение 4–6 ч.
Интенсивно метаболизируется в печени, 40% препарата выводится с мочой. Обладает противозудным, антиэкссудативным и
антихолинергическим эффектами. Стимулирует аппетит и оказывает седативное действие, сокращает повышенную продукцию секрета поджелудочной железы. Блокирует секрецию сома-
тотропина при акромегалии и секрецию АКТГ при синдроме
Иценко – Кушинга.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,004 г; сироп 0,04 г в 20 мл.
Секвифенадин (Sequifenadine). Блокирует Н
обладает антисеротониновой активностью, снижает содержание гистамина в тканях путем ускорения его разрушения диаминоксидазой. После приема внутрь быстро всасывается из
ЖКТ. Метаболизируется в печени путем окисления. После
приема разовой дозы 50 мг T
– 12 ч, а после применения по-
1/2
вторных доз – 5,8 ч; 50% дозы выводится из организма с жел-
-рецепторы,
1
306
чью, более 20% – с мочой. Незначительно проникает через гематоэнцефалический барьер.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,05 г.
ГЛАВА 19. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
19.1. Общая характеристика
Нарушения секреторной и моторной функций пищеварительного тракта возникают при многих заболеваниях и патологических состояниях. Для регуляции и нормализации деятельности органов системы пищеварения используют различные лекарственные средства.
19.2. Средства, влияющие на аппетит
Стимуляторы аппетита
Горечи: полыни горькой трава и листья (Herba
Absinthii), одуванчика корни (Radix Taraxaci), аира корневище (Rhizoma Calami), трава золототысячника (Herba
Centaurii) – средства растительного происхождения, содержа-
щие гликозиды, эфирные масла. Раздражая вкусовые рецепторы слизистой оболочки полости рта и языка, они рефлекторно
повышают возбудимость центра голода, что вызывает усиление секреции желудочного сока, повышение аппетита, улучшение пищеварения.
Обязательным условием для проявления положительного действия горечи на аппетит и пищеварение является принятие настоек внутрь с небольшим количеством воды за 20–30 мин до еды.
Показаны при расстройствах аппетита на фоне заболеваний
органов пищеварения, анорексии неврогенного происхождения.
Применяют в виде настоев, отваров.
Форм ы в ы пус ка. Пачки, пакеты по 50 г.
Средства для лечения ожирения
Ведущим методом лечения ожирения является резкое ограничение пищи с высокой энергетической ценностью и усиле-
307
ние физической активности, что создает в организме отрицательный энергетический баланс.
Орлистат (Orlistat). Ингибирует в просвете желудка и
тонкого отдела кишечника панкреатическую липазу, угнетает ее
способность расщеплять жиры, приводя к уменьшению количества поступающих в организм калорий. Действие препарата
начинается через 24–48 ч после приема. Метаболизм осуществляется главным образом в стенке кишечника, 97% принятой дозы выводится с калом.
Показан для длительной терапии больных с ожирением или пациентов с избыточной массой тела. Назначается по 0,12 г 3 раза в
сутки с каждым основным приемом пищи (во время еды).
Побочные эффекты возникают главным образом со стороны ЖКТ в виде маслянистых выделений из прямой кишки,
недержании кала, стеатореи.
Противопоказан при синдроме хронической мальабсорбции, холестазе, беременности и кормлении грудью.
Ф ор м а вы п у с к а. Капсулы 0,12 г.
19.3. Противорвотные средства
Упорная или хронически рецидивирующая рвота относится к важным симптомам гастроэнтерологических, неврологических и других заболеваний.
В качестве симптоматических препаратов могут использоваться различные лекарственные средства. Многие из них обладают и другими фармакологическими эффектами.
Противорвотные средства подразделяют на препараты центрального и периферического действия.
Лекарственные средства центрального действия оказывают непосредственное угнетающее влияние на
рвотный центр и (или) его хеморецепторную триггерную зону.
При лечении морской и воздушной болезни при вестибулярных нарушениях могут применяться М-холиноблоки рующие
препараты (скополамин). Противорвотный эффект гистамино-
блокаторов (прометазин, дифенгидрамин, дифенгидринат) обус-
ловлен их угнетающим влиянием на хеморецепторную триггерную зону, М-холинорецепторы и гистами новые Н
нейронов рвотного центра и латерального вестибулярного ядра.
Показаниями к их применению являются тошнота и рвота
вестибулярного происхождения (синдром Меньера) и в мень-
-рецепторы
1
308
шей степени рефлекторная рвота, связанная с дискинезией и
спазмами гладкой мускулатуры желудка, двенадцатиперстной
кишки и желчевыводящих путей.
Противорвотное действие нейролептиков обусловлено блокадой дофаминергических рецепторов хеморецепторной триггерной зоны. Их назначают при рвоте на фоне лучевой болезни, в послеоперационный период. Широкое применение данной группы препаратов сдерживается серьезными побочными
эффектами, включающими экстрапирамидные расстройства,
сонливость, гепатотоксичность, гиперпролактинемию и др.
В настоящее время наиболее часто в качестве противорвотных лекарственных средств используют препараты из группы
блокаторов дофаминовых рецепторов.
Метоклопрамид (Metoclopramide). Фармакологическое
действие связано с блокадой дофаминовых и серотониновых
рецепторов. За счет влияния на проведение импульсов и работу парасимпатического отдела вегетативной нервной системы
препарат нормализует моторику верхних отделов ЖКТ, расслабляет пищевод, ускоряет продвижение по нему пищи, но
повышает тонус и сокращение нижнего сфинктера пищевода;
ускоряет опорожнение желудка; расслабляет пилорический
сфинктер; усиливает продвижение пищи по тонкому кишечнику, но при этом не влияет на его перистальтику и поэтому
не приводит к возникновению поносов. Влияние метоклопра-
мида на моторику ЖКТ обусловлено его непрямым холиномиметическим действием. При приеме внутрь препарат полностью абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация достигается в течение 30 мин – 1 ч. Терапевтическое действие
препарата развивается через 20–40 мин и сохраняется 12 ч.
Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с
мочой в неизменном виде и в виде метаболитов, Т
– 4–6 ч.
1/2
Препарат хорошо проникает через биологические барьеры, в
том числе через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры.
Показан при рвоте и тошноте различного происхождения;
лечении состояний, связанных с нарушением двигательной
активности пищеварительного тракта.
При приеме возможны экстрапирамидные расстройства,
беспокойство, депрессия, шум в ушах; тахикардия, изменение
артериального давления, агранулоцитоз, изменения вкусовых
ощущений; гинекомастия.
309
Противопоказан при глаукоме, эпилепсии, феохромоцитоме, склонности к желудочно-кишечным кровотечениям, пролактинзависимых новообразованиях, I триместре беременности, кормлении грудью.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,01 г; ампулы 0,5% раствор по 2 мл.
Домперидон (Domperidone). По противорвотной активно-
сти препарат уступает метоклопрамиду, но переносится лучше. Реже вызывает побочные эффекты, так как незначительно
проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч, Т
– 7–8 ч.
1/2
Метаболизируется в печени и более 60% экскретируется через кишечник. Чаще назначается при гастроэзофагеальном
рефлюксе.
Принимают внутрь по 0,01–0,02 г 3 раза в день перед едой.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 0,01 г.
Антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов являются
наиболее эффективными средствами, устраняющими тошноту
и рвоту, возникающие на фоне лечения противоопухолевыми
препаратами.
Гранисетрон (Granisetron). Хорошо всасывается, связы-
вается с белками плазмы на 65%.
Метаболиты обладают антисеротониновой активностью.
Основной путь выведения – с желчью.
При приеме возможно повышение активности печеночных
трансаминаз, диспепсия; бессонница, сонливость, аритмия,
боль в груди, снижение или повышение артериального давления; бронхоспазм.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,001 г; концентрат для
инфузий в ампулах по 3 мл (0,003 г препарата).
Ондансетрон (Ondansetron). Максимальная концентрация
при внутримышечном введении – через 10 мин, при приеме
внутрь – через 1,7 ч, Т
– 3 ч. В ЖКТ хорошо абсорбируется.
1/2
Связывается с белками плазмы крови на 70–76%.
На фоне приема препарата при печеночной недостаточности увеличивается риск развития таких побочных эффектов,
как нарушение зрения, угнетение центральной нервной системы, парестезии, судорожные припадки, экстрапирамидная
симптоматика, нарушения ритма и проводимости, гипотензия,
боли в груди, бронхоспазм.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 0,004 и 0,008 г; ампулы
0,2% раствор по 2 и 4 мл.
310
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]