Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
лоте. При длительном использовании особенно в больших дозах возможна жировая инфильтрация печени.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы 1% раствор по 1 мл; таблет-
ки и порошки 0,05 г.
Ксантинола никотинат (Xantinol nicotinate). Обладает
свойствами теофиллина и никотиновой кислоты. Назначается
внутрь по 150–600 мг 3 раза в день после еды. Внутримышечно применяется по 300–600 мг 1–3 раза в день, внутривенно
струйно медленно по 300–800 мг 1–3 раза в день, капельно –
по 150–900 мл.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы с 15% раствором; таблетки
150 мг.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов
Механизм антиагрегантного эффекта может быть связан с
ингибированием образования тромбоксана А2, повышением в
тромбоцитах уровня цАМФ, нарушением процесса транспорта кальция, стимулированием синтеза простагландина, ингибированием связывания АДФ с рецепторами тромбоцитов,
ингибированием активности тромбоцитов, сочетанным антиагрегантным механизмом действия.
Противопоказаны препараты гипотоникам, больным эпилепсией, при аритмиях и анемиях. С осторожностью их следует использовать у больных с острым инфекционным шоком, атеросклерозом, нестабильной стенокардией, стенозом
аорты, гипотензией, аритмиями, склонностью к кровотечениям, почечной недостаточностью, беременным женщинам. При
внутривенном введении препаратов может проявиться синдром «обкрадывания», ухудшающий течение ИБС.
Усиление антиагрегантного действия отмечается при сочетании с пероральными антикоагулянтами, антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, хлорамфеникол).
Ослабляют действие их ксантины и продукты, содержащие кофеин.
Препараты, ингибирующие образование тромбоксана А2
Ингибиторы циклооксигеназы: нестероидные противовоспалительные средства обладают данным свойством, в практической медицине используется ацетилсалициловая кислота
(Acetylsalicylic acid) в дозе 1 мг/кг массы тела, употребляется
после приема пищи 1 раз в день.
411
Препараты, повышающие в тромбоцитах уровень
цАМФ за счет ингибирования фосфодиэстераз
Дипиридамол (Dipyridamole). Это средство, улучшающее
микроциркуляцию и сопротивление резистентных коронарных сосудов (артериол), увеличивающее объемную скорость
коронарного кровотока, тормозящее агрегацию тромбоцитов
за счет повышения содержания аденозина и концентрации
цАМФ. Во время его применения больные могут отмечать головную боль, тахикардию, покраснение лица, диспепсию, аллергические реакции, снижение АД. Однократная доза препарата для взрослых – 75 мг 3–6 раз в сутки за час до еды, суточная доза – 300–450 мг. При внутримышечном или внутривенном медленном использовании применяют по 5–10 мг,
суточная доза – 150–200 мг при скорости инфузии 200 мкг/мин.
Суточная доза для детей – 5–10 мг/кг/сут.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Ампулы с раствором 10 мг/2 мл;
флаконы с суспензией для приема внутрь; таблетки 25, 50,
75 мг.
Пентоксифиллин (Pentoxifyllin). Препарат имеет тот же
механизм антиагрегантного действия. Он угнетает фосфодиастеразу и стабилизирует цАМФ в органах и тканях, тормозит
агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, повышает их эластичность, усиливает фибринолиз, уменьшает вязкость крови,
улучшает ее реологические свойства, оказывает слабое сосудорасширяющее действие, снижает ОПСС, обладает положительным инотропным эффектом. Пациенты могут жаловаться
на тошноту, рвоту, головокружения, головную боль, нервозность, сонливость или бессонницу, тахикардию, изменения
массы тела, отеки, кровотечения, повышенную ломкость ногтей, кожные аллергические сыпи.
Противопоказан пентоксифиллин при гиперчувствительности, остром инфаркте миокарда, массивном кровотечении,
кровоизлиянии в сетчатку глаза, язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, после операций, при диабетической ретинопатии, выраженном поражении сосудов головного
мозга и сердца, тяжелых нарушениях сердечного ритма. Не
назначается препарат беременным женщинам.
При сочетании с другими группами лекарственных
средств он усиливает эффекты гепарина, фибринолитических,
412
гипотензивных, пероральных противодиабетических препаратов, инсулина. В период лечения необходимо регулярно измерять АД, а при совместном применении с антикоагулянтами
следить за показателями свертывающей системы крови. Суточная доза его составляет 400 мг.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Драже и таблетки 100 и 400 мг; ам-
пулы с раствором по 20 мг.
Препараты, стимулирующие синтез простагландина, – ни-
котиновая кислота – см. выше.
Ингибиторы связывания АДФ с рецепторами тромбоцитов
Клопидогрел (Clopidogrel). Селективно ингибирует связы-
вание АДФ с рецепторами тромбоцитов, ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами путем
блокады повышенной активности тромбоцитов освобожденным АДФ, не влияя на активность фосфодиэстеразы. Он необратимо изменяет рецепторы АДФ на тромбоцитах, в связи с
этим тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении своей жизни (7 дней). Суточная доза препарата для взрослых – 75 мг.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 75 мг.
Прасугрел (Prasugrelum). Является антагонистом рецепто-
ров класса P2Y12 к аденозиндифосфату (АДФ) и вследствие
этого ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов. Тромбоциты участвуют в развитии осложнений атеросклероза, поэтому ингибирование функции тромбоцитов может привести
к уменьшению частоты сердечно-сосудистых осложнений
(сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт).
Через 1 ч после приема 60 мг нагрузочной дозы прасугрела
у 90% пациентов возникало ингибирование функции агрегации тромбоцитов на 50%. Максимальное подавление агрегации тромбоцитов составляло около 80%. В среднем, после
3–5 дней приема 10 мг прасугрела в день следовавшее после
приема 60 мг нагрузочной дозы подавление агрегации тромбоцитов составляло около 70%. Агрегация тромбоцитов после
окончания терапии прасугрелом постепенно возвращается к
базовым значениям.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 5 и 10 мг.
413
Ингибитор активности тромбоцитов
Индобуфен (Indobufen). Подавляет активность тромбоци-
тов и препятствует тромбообразованию при контакте с инородными поверхностями и патологическими изменениями в
сосудах. Не оказывает действия на факторы свертывания крови. Препарат угнетает циклооксигеназу, тромбоксансин-тетазу. Суточная доза препарата – 200–400 мг внутрь после еды.
Осторожности требует назначение препарата пожилым людям, при заболеваниях ЖКТ, сахарном диабете.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 200 мг.
Препараты, имеющие сочетанный
антиагрегантный механизм действия
Тиклопидин (Ticlopidin). Суточная доза составляет 500 мг
и может быть увеличена до 2 г/сут. Максимальный антиагрегантный эффект препарата появляется на 3–5-е сутки приема
и сохраняется 10 дней после отмены, Т
нии рекомендовано контролировать время кровотечения.
Ф ор м а вы п у с к а. Таблетки 250 мг.
– 96 ч. При назначе-
1/2
Новые группы антиагрегантов
Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.
должны применяться только врачами, располагающими достаточными диагностическими и терапевтическими возможностями, и только у больных с высоким риском острого коронаротромбоза (ОКТ).
Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид – представители
группы антагонистов гликопротеинових IIb/IIIа-рецепторов
тромбоцитов, расположенных на поверхности кровяных пластинок. В результате активации тромбоцитов конфигурация
этих рецепторов меняется и повышает их способность к фиксации фибриногена и других адгезивных белков. Связывание
молекул фибриногена с IIb/IIIа-рецепторами различных тромбоцитов приводит к их агрегации.
Абциксимаб (Abciximab). Обладает высоким сродством к IIb/
IIIа-гликопротеиновым рецепторам тромбоцитов и связывается с
ними на длительное время (до 10–14 дней). Агрегация тромбоцитов нарушается на ее конечном этапе в результате блокады бо-
414
лее 80% рецепторов, после прекращения введения препарата
происходит постепенное (в течение 1–2 суток) восстановление
агрегационной способности кровяных пластинок. Препарат вводят внутривенно болюсно (за 10–60 мин до ЧКВ в дозе 0,25 мг/кг,
затем – 0,125 мкг/кг /мин в течение 12–24 ч).
Ф о р м а в ы п у с к а. Флаконы с 0,2% раствором для вну-
тривенного введения по 5 и 20 мл.
Монафрам (Monaphram). Относится к антиагрегантам –
ингибиторам агрегации тромбоцитов. По механизму действия
он является антагонистом гликопротеинов (ГП) IIb/IIIa, препятствует взаимодействию ГП IIb/IIIa с фибриногеном и другими
лигандами и таким образом ингибирует агрегацию тромбоцитов. При внутривенном болюсном введении в дозе 0,25 мг/кг
массы тела монафрам у большинства пациентов (более 90%)
через 1 ч полностью ингибирует агрегационную активность
тромбоцитов, измеряемую по их способности к АДФиндуцированной агрегации. Через 12 ч после введения агрегационная активность тромбоцитов остается сниженной в среднем более чем на 80%, через 24 ч – более чем на 60 % и через
трое суток – на 30–40%. Способность тромбоцитов к агрегации
полностью восстанавливается через неделю после введения
препарата. Связанный с тромбоцитами монафрам в течение
первых 24 ч после введения блокирует более 80%, а через трое
суток – 40–50% ГП IIb/IIIa на поверхности циркулирующих
тромбоцитов. Свободный присутствующий в плазме монафрам
полностью выводится из кровотока в течение 12 ч, а связанный
с тромбоцитами – в течение 6–7 дней после введения.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флакон с раствором для внутривенного введения 5 мг/мл.
Тирофибан, эптифибатид являются конкурентными антагонистами гликопротеинов IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов, прочной связи с ними не образуют. Антитромботическое действие этих средств быстро исчезает после уменьшения их концентрации в плазме крови. Максимальная концентрация достигается быстро. Степень связывания с
бел ками – 25%. Период полувыведения – 2,5 ч. Экскреция лекарств примерно на 50% осуществляется с мочой.
Эптифибатид (Eptifi bade). Принципиально механизм
действия у препарата сходен с абциксимабом, однако обладает
селективностью в отношении IIb/IIIа-рецепторов. Действие
эптифибатида наступает сразу же после внутривенного введения в дозе 180 мкг/кг. Подавление агрегации носит обрат-
415
ный характер. Эптифибатид вводят внутривенно струйно болюсно в дозе 180 мкг/кг в течение 1–2 мин, затем капельно в
дозе 2 мкг/кг/мин (при уровне сывороточного креатинина до
2 мг/дл), в дозе 1 мкг/кг/мин (при уровне креатинина 2–4 мг/дл)
в течение 72 ч.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флакон с раствором для внутривен-
ного введения 75 мг/100 мл и 20 мг/10 мл.
Тирофибан (Tirofi ban). Это непептидный низкомолекуляр-
ный ингибитор гликопротеида IIb/IIIа, сходный с эптифиба-
тидом. Обладает непродолжительным действием, и применяется при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без
патологических зубцов Q. Тирофибан по сравнению с плацебо
снижает риск инфаркта миокарда и летальность на 20%. Побочные эффекты обоих препаратов похожи.
Ф о р м а в ы п у с к а. Флакон с 0,025% концентратом для
инфузионного применения 50 мл.
Новые блокаторы рецепторов тромбоцитов GP Ilb/IIIa, выпускаемые в формах для приема внутрь (ксемилофибан, фрадафи-
бан и др.), существенно расширяют возможности применения
лекарственных средств этой группы с профилактической целью.
Ингибиторы тромбоксан А2-синтетазы и антагонисты рецепторов к тромбоксану А2/эндопироксиду простагландина:
ридогрель и тербогрель во время клинических испытаний не
улучшали раскрытия коронарных сосудов по данным ангиографии, их прием сопровождался резкой болью в нижних конечностях, что ограничивало клиническое применение.
В стадии клинического изучения находятся два обратных
антагониста рецепторов P2Y 12: кангрелор и AZD6140. В настоящее время ведутся исследования для создания новых
групп препаратов с антиагрегантной активностью. Изучается
действие антагонистов рецепторов, активируемых протеазами, антагонистов адгезии тромбоцитов, моноклональных антител против фактора Виллебранда и гликопротеинов Ib и VI.
ГЛАВА 22. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ
ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ КРОВЕТВОРЕНИЯ
22.1. Общая характеристика
Гемопоэз – это процесс образования, развития и созревания
клеток крови у животных и человека. Форменные элементы кро-
416
ви – высокоспециализированные клетки с коротким жизненным
циклом: у эритроцитов человека он длится около 120 суток, у
лейкоцитов – около 5 суток, у лимфоцитов – от нескольких дней
до нескольких месяцев, у тромбоцитов – около 4 суток. Несмотря на непрерывное разрушение клеток крови, количество их в
течение жизни организма сохраняется более или менее постоянным, так как гибнущие клетки заменяются новыми. Образование
эритроцитов, зернистых лейкоцитов и тромбоцитов у человека
происходит в костном мозге, лимфоцитов – в лимфатических узлах, селезенке, зобной железе, костном мозге. Моноциты и макрофаги также образуются из клеток костного мозга. Все зрелые
клетки крови происходят из единых родоначальных (стволовых)
кроветворных клеток.
Кроветворение подчиняется сложной регуляции, чем обеспечивается изменение количества и качества кровяных клеток в соответствии с потребностями организма, а также восстановление их числа при потерях крови. Эта регуляция осуществляется рядом гормонов, витаминов (например, цианокобаламин – B
, фолиевая кислота – Вс), а также особыми
12
веществами – эритропоэтинами, к которым чувствительны
различные стадии процесса кроветворения.
Нарушения кроветворения лежат в основе патогенеза (механизма развития патологического процесса) болезней системы крови. Они могут возникнуть под влиянием внешних (физических, химических, инфекционных и др.) и внутренних
(гормональных, обменных, врожденных, наследственных
и др.) факторов, при недостатке в организме некоторых витаминов, микроэлементов, ферментов они приобретают своеобразный характер. Так, при дефиците в организме витамина
и фолиевой кислоты нарушается нормальное образование
B
12
эритроцитов и в костном мозге обнаруживаются клетки, характерные для эмбрионального кроветворения в печени (В
-
12
и фолиеводефицитные анемии). При дефиците железа в эритроцитах содержится мало гемоглобина и, хотя общее количество эритроцитообразующих клеток в костном мозге и эритроцитов в крови может быть нормальным, развивается
железодефицитная анемия. При нарушениях структуры гемоглобина, отсутствии или недостатке в эритроцитах некоторых
ферментов эритроциты становятся неполноценными и быстро
разрушаются либо в кровеносном русле, либо преимущественно в селезенке (гемолитические анемии). В костном мозге и периферической крови в этих случаях обнаруживается
417
значительное количество молодых клеток (нормобластов, ретикулоцитов) эритроцитарного ряда.
Нарушения кроветворения, протекающие с поражением
преимущественно лимфопоэза, приводят к нарушению иммунитета и некоторым белковым изменениям крови.
Классификация. Лекарственные средства, применяемые
для коррекции нарушений кроветворения, можно классифицировать следующим образом.
Препараты железа:
• для приема внутрь: железа глюконат, железа сульфат,
железа фумарат, железа хлорид, комбинированные препараты железа с фолиевой и аскорбиновой кислотой, с витамином
В
, трехвалентное железо, полимальтозный комплекс;
12
• для парентерального применения: феррлецит, железа
полиизомальтозат, спейсферрон, рондферрин;
• прочие препараты: церулоплазмин.
Витамины и витаминоподобные средства: цианокобала-
мин, фолиевая кислота, рибофлавин, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновая кислота, токоферол.
Стимуляторы эритропоэза: глюкокортикоиды, анаболи-
ческие стероиды, эритропоэтины (эритропоэтин-α, эритропоэтин-β, эритропоэтин-σ).
Стимуляторы лейкопоэза: филграстим, ленаграстим,
молграстим, молграмостин, нуклеинат натрия, нуклеоспермат натрия.
Препараты, способствующие выведению железа из ор-
ганизма: дефероксамин, пеницилламин, тетацин кальций.
22.2. Препараты железа
В обычных условиях железо поступает с пищей, всасывается в двенадцатиперстной кишке (только двухвалентное) и
переносится в тканевые депо транспортными белками-трансферринами. При дефиците железа (недостаточность содержания в пище, нарушение всасывания, дефицит трансферринов,
кровопотеря, паразитарная инвазия и др.) развиваются гипохромная железодефицитная анемия и сидероахрестический
синдром.
Показания для назначения препаратов железа: железодефицитные анемии (профилактика и лечение), повышенная по-
418
требность организма в железе (беременность, лактация, период
роста и развития).
В качестве лекарственных средств используют соли двухвалентного и трехвалентного железа (глюконат, сульфат, фумарат, хлорид), которые назначаются внутрь в виде таблеток,
капсул, сиропов, суспензий и растворов, а также внутривенно.
Ферро-III (Ferro-III, Hydroxide polymaltose complex). Содер-
жит трехвалентное железо, при клинически выраженном дефиците железа взрослым и детям старше 12 лет назначают из расчета 100–300 мг железа или 10–30 мл сиропа в сутки. В указанных дозах лечение проводят до достижения нормального уровня
гемоглобина в крови. После этого прием препарата в профилактических дозах должен быть продолжен в течение нескольких
месяцев для восстановления резерва железа в организме.
При латентном дефиците железа взрослым и детям старше
12 лет препарат назначают из расчета 50–100 мг/сут железа
или 5–10 мл сиропа; детям от 1 года до 12 лет – 25–50 мг/сут
железа или 2,5–5 мл сиропа.
Для профилактики дефицита железа при беременности
препарат назначают по 5–10 мл сиропа (50–100 мг железа) в
сутки. Сироп Ферро-III можно принимать, смешивая с фрукто-
выми и овощными соками или с питательными смесями. Суточная доза может быть принята в один или несколько приемов.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 100 мг; сироп по 50, 100,
200 мл.
Лечение железодефицитных анемий длительное. Необходим
регулярный контроль гематологических показателей. Признаком
эффективности лечения является повышение количества ретикулоцитов на 7–10-й день от его начала и нормализация гемоглобина через 3–4 (иногда 6–8) недели. При плохой переносимости
препаратов показано уменьшение их дозы, прием во время еды,
короткий перерыв в лечении. Общая продолжительность курса
терапии составляет 1–2 месяца.
Не назначаются препараты, содержащие железо, больным
апластической и гемолитической анемией, гемохроматозом,
гемосидерозом, лейкозами. Требует осторожности их использование при хронических заболеваниях печени и почек, язве
желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит).
Даже при правильно выбранной дозе препаратов железа
довольно часто больные отмечают анорексию, металлический
419
вкус во рту, тошноту, рвоту, потемнение эмали зубов, диарею
и окрашивание кала в темный цвет. Передозировка же сопровождается болями в эпигастрии, рвотой с кровью, головокружением, слабостью, спутанностью сознания, акроцианозом,
понижением АД, слабым пульсом. В таких случаях необходимо промыть желудок, выпить молоко, яичный белок, чай, воспользоваться антацидными препаратами, внутрь и парентерально, назначить дефероксамин.
Плохо сочетаются с препаратами железа тетрациклиновые
антибиотики, Д-пеницилламин. Улучшает их усвоение аскор-
биновая кислота.
Железа полиизомальтозат (Ferrous poliisomaltosate). Наиболее часто применяется для парентерального введения. Дозы
препарата необходимо подбирать индивидуально, в соответствии с общим дефицитом железа, который рассчитывается
по следующей формуле:
Общий дефицит железа = Масса тела (кг) ⋅ (расчетный уровень гемоглобина (г/л) − реальный уровень гемоглобина (г/л) ×
× 0,24) + депонированное железо (мг).
Ф о р м а в ы п у с к а. Ампулы 2% раствор по 5 мл и 5%
раствор по 2 мл.
22.3. Стимуляторы эритропоэза
Для стимуляции эритропоэза в последнее время все чаще
используют человеческие рекомбинантные эритропоэтины –
гликопептиды, полученные генно-инженерным методом (методом рекомбинации ДНК). Они стимулируют митоз и дифференциацию эритроидных клеток-предшественников, увеличивая таким образом число эритроцитов, ретикулоцитов, содержание гемоглобина, улучшают работу сердца и крово снабжение
тканей.
Препараты эритропоэтинов-α, -β, -σ представляют собой
растворы для инъекций, содержащие рекомбинантные эритропоэтины человека и сывороточный альбумин человека в физиологическом натрий-цитратном буфере, или лиофилизированное вещество в комплексе с растворителем.
Показаны эритропоэтины при анемии: у пациентов с ХПН,
находящихся на гемодиализе, при гемобластозах, после химиотерапии у онкологических больных и ВИЧ-инфици-
420
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]