Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
нолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза
(синтез глюкозы из неуглеводных источников – например, из
аминокислот, жирных кислот).
Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению поступления свободных жирных кислот в кровоток. Он препятствует образованию кетоновых тел в организме. Инсулин усиливает синтез
жирных кислот и их последующую эстерификацию.
Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает
транспорт аминокислот через клеточную мембрану, стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в кетокислоты.
В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль играет концентрация глюкозы в крови: при ее повышении секреция инсулина
усиливается, при снижении – замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты (особенно ионы кальция), аминокислоты (в том числе лейцин и
аргинин), глюкагон, соматостатин, адреналин и др.
Препараты инсулина вводят подкожно или внутривенно
(внутривенно – только инсулины короткого действия). Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, так как холодный инсулин всасывается медленнее. Начало эффекта препарата зависит от места введения (обычно его
вводят подкожно в область живота, бедра, ягодицы, плеча),
дозы, содержания инсулина в препарате и др. Быстрее всего
инсулин поступает в кровь из подкожной клетчатки передней
брюшной стенки, медленнее – из области плеча, передней поверхности бедра и еще медленнее – из подлопаточной области
и ягодицы. Это обусловлено степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей.
В крови инсулин связывается с α- и β-глобулинами, в норме – 5–25%, но связывание может возрастать при лечении изза появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину приводит к инсулинорезистентности),
из крови составляет менее 10 мин. Большая часть посту-
T
1/2
пившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро выводится из организма почками (60%) и печенью (40%).
Инсулины обычно классифицируют по происхождению и
продолжительности действия. В зависимости от источников
получения различают инсулины животного происхождения
351
(главным образом препараты свиного инсулина), препараты
инсулина человека полусинтетические (получают из свиного
инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные (ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии), а также препараты синтетического происхождения, при котором после
структурных модификаций гормона инсулина произошли изменения изоэлектрической точки (аналоги инсулина).
По длительности действия инсулины подразделяют на препараты короткого и ультракороткого действия – имитируют
нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ на стимуляцию, препараты средней
продолжительности и препараты длительного действия –
имитируют базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также
комбинированные препараты (сочетают оба действия).
Инсулины ультракороткого действия: инсу-
лин лизпро (хумалог); инсулин аспарт (новорапид пенфилл, новорапид флекспен); инсулин глулизин (апидра).
Эндогенный инсулин, а также молекулы гормона в растворах инсулина короткого действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При подкожном введении гексамерные формы всасываются медленно и пик концентрации
гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека
после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из подкожной
клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был
инсулин лизпро. Инсулин лизпро – производное человеческого
инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в молекуле инсулина. Модификация молекулы
инсулина нарушает образование гексамеров и обеспечивает
быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу после
введения молекулы модифицированного инсулина в тканях
быстро диссоциируют на мономеры и поступают в кровь.
Аналоги инсулина ультракороткого действия можно вводить
непосредственно перед приемом пищи или после еды. Гипогликемический эффект развивается через 10–20 мин после
подкожного введения, пик действия достигается в среднем через 1–3 ч, продолжительность действия – 3–5 ч.
Инсулины короткого действия: инсулин раство-
римый (инсулин генно-инженерный человеческий) – моноинсулин ЧР, актрапид НМ, пенфилл белрапид, генсулин Р, хумулин регуляр, инрапид ЧР; инсулин растворимый (человеческий
352
полусинтетический) – биогулин Р, хумодар Р; инсулин растворимый (свиной монокомпонентный) – моносуинсулин МК.
Представляют собой растворы инсулинов в буфере с нейтральными значениями pH (6,6–8,0). Предназначены для
подкожного и внутривенного введения. Оказывают быстрое
и относительно непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через
20–30 мин, достигает максимума через 2–4 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6–8 ч. Их используют в основном в стационаре при установлении необходимой для пациента дозы инсулина, а также когда требуется
быстрый (ургентный) эффект – при диабетической коме и
прекоме. При внутривенном введении инсулинов T
состав-
1/2
ляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической
коме их вводят капельно.
Инсулины средней продолжительности действия: инсулин-изофан (человеческий генно-инженерный) –
протамин НМ, белизофан, генсулин Н, инсуман базал ГТ, протофан НМ пенфилл, хумулин НПХ; инсулин-изофан (свиной
монокомпонентный) – семилонг МС.
Они хуже растворимы, чем препараты короткого действия,
и медленнее всасываются из подкожной клетчатки. Начало
действия – через 1,5–2 ч; пик – через 3–12 ч; продолжительность гипогликемического эффекта – 8–12 ч. Удлинение действия этих препаратов достигается наличием в них специального пролонгатора – протамина (изофан, протафан, базал) или
цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию, обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан) представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин – белок, изолированный из молок рыб) в стехиометрическом соотношении.
Инсулины длительного действия: инсулин глар-
гин (инсулин рекомбинантный гларгин, лантус, оптисулин).
Они получены методом ДНК-рекомбинантной технологии и не имеют выраженного пика действия. Препараты имеют кислую реакцию (рН 4), что стабилизирует гексамеры инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание их из подкожной клетчатки. Однако из-за кислого рН ин-
сулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого
действия, которые имеют нейтральный рН.
353
Начало действия препаратов этой группы отмечается через
4–8 ч после введения, а продолжительность гипогликемического эффекта составляет 20–30 ч.
Применение препаратов инсулинов пролонгированного
действия позволяет уменьшить число ежедневных инъекций.
Выпускаются они обычно в виде суспензий, вводимых только
подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и
прекоматозных состояниях пролонгированные препараты не
применяют.
Инсулины комбинированного действия (бифазные препараты): инсулин двухфазный (человеческий
полусинтетический) – биогулин М30, хумодар K25; инсулин
двухфазный (человеческий генно-инженерный) – генсулин М30,
инсуман комб 25 ГТ; инсулин аспарт двухфазный – ново микс
30 пенфилл, новомикс 30 флекспен.
Они представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном исполь зовании
препаратов. Гипогликемический эффект начинается через
30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч.
Основным показанием к применению препаратов инсулина
является сахарный диабет I типа, однако в определенных условиях его назначают и при сахарном диабете II типа, в том
числе при резистентности к пероральным гипогликемическим
средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при
подготовке к оперативным вмешательствам, диабетической
коме, при диабете у беременных. Все препараты инсулина
применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима. При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также уровнем глюкозурии в течение суток.
Инсулинотерапия является основным методом лечения сахарного диабета во время беременности, которая проводится
под тщательным контролем. При сахарном диабете I типа продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете II типа
отменяют пероральные гипогликемические средства и проводят диетотерапию.
354
Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) – это
нарушение углеводного обмена, впервые возникшее во время
беременности. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При неэффективности диетотерапии
применяют инсулин.
Аналоги инсулина с осторожностью назначают при беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии на плод нет.
Доза и режим введения инсулина устанавливаются врачом индивидуально в каждом конкретном случае на основании концентрации глюкозы в крови. Пациенту, у которого
гипергликемия и глюкозурия не устраняются диетой в течение 2–3 суток, инсулин назначают из расчета 0,5–1 ЕД/кг,
дозу корректируют в соответствии с гликемическим и глюкозурическим профилем. Кратность введения может быть различной (обычно при подборе дозы используют 3–5-кратное
введение), при этом суммарную дозу делят на несколько частей (в зависимости от количества приемов пищи) пропорционально энергетической ценности: завтрак – 25 частей,
второй завтрак – 15, обед – 30, полдник – 10, ужин – 20 частей. Инъекции производят за 15–30 мин до еды. В дальнейшем возможно двукратное введение (наиболее удобное для
пациентов).
Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях,
протекающих с гипогликемией (например, инсулинома), при
острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек,
язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной недостаточности
и некоторых других заболеваниях.
Введение слишком высоких доз, а также недостаток поступления с пищей углеводов, усиленная физическая нагрузка
могут вызывать гипогликемическое состояние, проявляющееся чувством голода, слабостью, потливостью, дрожанием
тела, головокружением, тахикардией, эйфорией или агрессивностью. В последующем возможно развитие гипогликемической комы с потерей сознания, судорогами, коллапсом.
При первых симптомах гипогликемии пациенту рекомендуется выпить сладкий чай или съесть несколько кусочков сахара. При гипогликемической коме в вену вводят 40% рас-
твор глюкозы.
Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом.
Альфа-адреноблокаторы и β-адреномиметики, салицилаты,
355
тетрациклины увеличивают секрецию эндогенного инсулина
и усиливают действие препарата.
Препараты инсулина комбинированного действия, полученные методом рекомбинантной ДНК-технологии, отличаются процентным соотношением нейтрального инсулина и кристаллического протамин инсулина, что обусловливает количественные различия в их фармакодинамике.
Гипогликемическое действие инсулина усиливают пероральные гипогликемические средства, ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ, бромокриптин, сульфаниламиды, анаболические стероиды и андрогены.
Глюкокортикоиды, эпинефрин, β-адреноблокаторы и алкоголь оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину.
Ф о р м ы в ы п у с к а. Препараты инсулина выпускаются в
стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При использовании
шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконахкартриджах (пенфиллах).
Моноинсулин ЧР – раствор для инъекций 100 МЕ/мл,
10 мл; протамин HM – суспензия для подкожного введения
100 МЕ/мл, 10 мл; инсулин гларгин – раствор для инъекций
100 МЕ/мл, 10 мл; катриджи и шприц-ручки по 3 мл.
Глюкагон (Glucagon). Физиологический антагонист инсулина, вырабатывается α-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает гипергликемическое и спазмолитическое действие. Связывается со специфическими рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней (печень,
скелетная мускулатура) и опосредованно активирует аденилатциклазу – фермент, переводящий АТФ в цАМФ, который в
свою очередь повышает активность фосфорилазы. Последняя
расщепляет гликоген в печени и мышцах до глюкозы и инактивирует гликогенсинтетазу, происходит стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза. В других тканях (миокард, гладкие
мышцы) возбуждает 2-й тип глюкагоновых рецепторов, увеличивает концентрацию внутриклеточного инозитолтрифосфата, снижает содержание внутриклеточного кальция и расслабляет гладкие мышцы. Вызывает расслабление гладкой мускулатуры же-
356
лудка и кишечника. Стимулирует высвобождение катехоламинов. Оказывает положительный ино- и хронотропный эффекты.
Глюкагон показан при гипогликемии, гипогликемической
коме, отравлении бета-адреноблокаторами, а также как диагностическое лекарственное средство при рентгенологическом исследовании желудка и кишечника. Вводят под кожу,
внутримышечно и внутривенно. Гипергликемическое действие проявляется быстро: при внутривенном введении через
5–20 мин, а при подкожном – через 30–45 мин, продолжительность эффекта – 80–90 мин.
Ф о р м а в ы п у с к а. Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций по 1 мг во флаконах в комплекте с растворителем.
20.5. Препараты гормонов коры надпочечников и их аналоги
Корой надпочечников продуцируются более 40 гормонов,
имеющих стероидную структуру, которые подразделяют на
3 группы: глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортикостерон,
11-дегидрокортикостерон); минералокортикоиды (альдостерон, 11-дезоксикортикостерон; 11-дезокси-17-оксикортикостерон) и половые гормоны (андростерон, андростендион,
эстрон, прогестерон). Биосинтез кортикостероидов осуществляется из холестерина и регулируется в основном адренокортикотропным гормоном гипофиза (по принципу отрицательной обратной связи).
Основным представителем глюкокортикостероидов является гидрокортизон (кортизол), который активно влияет на
углеводный, жировой и белковый обмен (оказывает катаболическое действие) и в меньшей мере – на водный и солевой. Он
обладает противовоспалительным десенсибилизирующим,
противоаллергическим, иммунодепрессивным противошоковым и антитоксическим эффектами.
Механизм действия глюкокортикоидов состоит в том, что
они проникают в цитоплазму клетки, где связываются со
специфическим стероидным рецептором. Активированный
комплекс глюкокортикоид – рецептор проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах
синтезируютс я различные регуляторные белки. Одним из
важнейших является липокортин, который ингибирует фер-
357
мент фосфолипазу А2 и тем самым подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции. Кроме того, глюкокортикоиды
улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают
вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в
том числе мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая их концентрацию в месте воспаления. Они подавляют образование мукополисахаридов и
угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции
хрящей и костей при ревматоидном артрите.
Противоаллергическое действие развивается в результате
торможения синтеза медиаторов аллергии, угнетения высвобождения из тучных клеток гистамина и других биологически
активных веществ, подавления пролиферации лимфоидной и
соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования.
Характерной особенностью глюкокортикоидов является
иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков,
иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны
с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, α-ФНО, ИЛ-2, γ-интерферона)
из лейкоцитов и макрофагов.
Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением артериального давления (за
счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов,
повышения чувствительности к ним адренорецепторов и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих
в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на углеводный, белковый, жировой и минеральный обмен. Они стимулируют глюконеогенез в печени и повышают содержание
глюкозы в крови. Влияние на белковый обмен проявляется угнетением синтеза и ускорением катаболизма белков, особенно
в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. У детей они нарушают формирование тканей
(в том числе костной), замедляют рост. Глюкокортикоиды вы-
358
зывают перераспределение жира в организме: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира
преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота. Они обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет
увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют
выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей
степени – для полусинтетических (преднизон, преднизолон,
метилпреднизолон). Глюкокортикоиды снижают всасывание
кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и
повышают выведение почками, в результате чего возможно
развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.
После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической
крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.
В последнее время в клинической практике вместо естественных гормонов чаще используются синтетические глюкокортикоиды, которые подразделяются на нефторированные
(преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторирован-
ные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флумета-
зон и др.) соединения. По спектру биологической активности
они сходны с природными кортикостероидами, однако являются более активными и обладают различным соотношением
глюкокортикоидных и минералокортикоидных эффектов. Так,
у фторированных глюкокортикоидов минералокортикоидная
активность практически отсутствует.
По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы:
• короткого действия (T
– 8–12 ч): гидрокортизон, кор-
1/2
тизон;
• средней продолжительности действия (T
– 18–36 ч): пред-
1/2
низолон, преднизон, метилпреднизолон;
• длительного действия (T
– 36–54 ч): триамцинолон,
1/2
дексаметазон, бетаметазон.
При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро
и практически полностью в верхних отделах тощей кишки.
Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5–1,5 ч.
359
В плазме они связаны с белками – транскортином и альбумином. Характерно, что природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, а полусинтетические – на 40–60%.
Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в том числе через ГЭБ, плаценту. Их биотрансформация происходит в печени с образованием неактивных
метаболитов, которые выводятся почками. Фторированные
глюкокортикоиды всасываются хуже, труднее проникают через гистогематические барьеры, медленнее метаболизируются
и имеют в 2–3 раза больший период полувыведения.
Глюкокортикоиды применяют при лечении надпочечниковой недостаточности, коллагенозов, ревматизма, ревматоидного артрита, бронхиальной астмы, острого лимфобластного и
миелобластного лейкоза, инфекционного мононуклеоза, экземы и других дерматозов. Они являются базовыми патогенетическими средствами для терапии атопических и аутоиммунных заболеваний. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и хронических заболеваниях органов
дыхания. В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды используют для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.). Иммунодепрессивные
свойства глюкокортикоидов позволяют использовать их при
трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения.
Главный принцип глюкокортикоидной терапии – достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в
большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от
возраста или массы тела.
Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.
Заместительную терапию проводят при надпочечниковой
недостаточности с использованием физиологических доз глюкокортикоидов. При ее назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции гормонов: в 6–8 ч
утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы.
Супрессивная терапия применяется при адреногенитальном синдроме – врожденной дисфункции коры надпочечников
у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармаколо-
360
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]