Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Клиническая фармакология. Учебное пособие-2
.pdf
Второй класс разделен на три подкласса: II А – препараты
с преимущественно почечной элиминацией (более 60%): перин-
доприл, эналаприл; II В – препараты с двумя основными путями элиминации: моэксиприл, рамиприл, фозиноприл; II С –
препараты с преимущественно печеночной элиминацией (более 60%): трандолаприл.
Естественно, липофильные ингибиторы АПФ легче, чем
гидрофильные препараты, проникают в ткани. Защитники
клинической значимости липофильности подчеркивают возможность более эффективного воздействия ингибиторов АПФ
на тканевые ферменты, например на АПФ клеток эндотелия
сосудов. С другой стороны, необходимо отметить, что фермент локализуется на поверхности клеток эндотелия со стороны просвета сосудов и поэтому ингибитору АПФ нет необходимости проникать в клетку, чтобы вызвать ингибирующий
эффект. В частности, не обнаружено существенных различий
в клинической эффективности липофильного ингибитора
АПФ эналаприла и гидрофильного препарата лизиноприла.
Полагают, что это обусловлено особенностями строения и
функциональной активности гормональной (растворимой) и
тканевой РААС: их ключевые ферменты доступны как для липофильных, так и для гидрофильных ингибиторов АПФ, что
позволяет им обеспечивать протективные эффекты.
Каптоприл (Сaptopril). Ингибитор АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Вызывает уменьшение деградации брадикинина (один из эффектов АПФ).
Показания: артериальная гипертензия, ХСН (в комплексной терапии); нарушения функции левого желудочка после
перенесенного инфаркта миокарда при клинически стабильном состоянии; диабетическая нефропатия.
Побочные действия: тахикардия, ортостатическая гипотензия,
головокружение, головная боль, чувство усталости, астения, парестезии, протеинурия, нарушение функции почек (повышение концентрации мочевины и креатинина в крови), гиперкалиемия, ацидоз, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, ангионевротический отек, «приливы» крови к коже лица, жар, кожная сыпь (макулопапулезного, реже – везикулярного или
буллезного характера), зуд, фоточувствительность, бронхоспазм, сывороточная болезнь, лимфаденопатия, в редких случаях – появление антиядерных антител в крови, нарушение
241
вкусовых ощущений, снижение аппетита, стоматит, диспепсические явления, тошнота, боль в животе, запоры или диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия; признаки гепатоцеллюлярного повреждения
(гепатит) и холестаз (в редких случаях); панкреатит (в единичных случаях); сухой кашель, проходящий после отмены
препарата; астения, отеки голеней.
Ф о р м а в ып ус к а. Таблетки по 12,5; 25; 50; 100 мг.
Лизиноприл (Lisinopril). Особенностью лизиноприла яв-
ляется то, что он не метаболизируется в жировой ткани, что
позволяет эффективно использовать его у пациентов с избыточной массой тела.
Показания и побочные действия те же, что у каптоприла.
Ф о р м а в ып ус к а. Таблетки 5; 10 мг.
Периндоприл (Perindopril). Особенностью препарата является то, что он имеет большой период полувыведения и может
применяться однократно.
Показания и побочные действия те же, что у каптоприла.
Ф о р м а в ып ус к а. Таблетки 4 (5); 8 (10) мг.
16.6. Противоаритмические лекарственные средства
Сердечные аритмии в основном связаны с нарушениями
электрофизиологических процессов клеточных мембран, поэтому при классификации антиаритмических лекарственных
средств тоже исходят из вызываемых ими электрофизиологических мембранных эффектов. Наиболее распространенной
является классификация Williams и Harrison (1984).
Классификация антиаритмических лекарственных средств
Williams и Harrison (1984):
I – мембраностабилизирующие лекарственные средства
(блокаторы быстрых натриевых каналов):
А – лекарственные средства, вызывающие умеренное замедление скорости деполяризации и реполяризации (хинидин,
новокаинамид);
В – лекарственные средства, способствующие незначительному замедлению скорости деполяризации и ускорению
реполяризации (лидокаин);
С – лекарственные средства, вызывающие выраженное замедление скорости деполяризации при минимальном влиянии
на реполяризацию (этацизин, пропафенон);
II – блокаторы β-адренергических рецепторов;
242
III – препараты, увеличивающие продолжительность по-
тенциала действия (амиодарон, соталол);
IV – блокаторы медленных кальциевых каналов (верапа-
мил, дилтиазем).
Аллапинин, гилуритмал и некоторые другие лекарственные
средства I класса труднее отнести к какому-либо определенному подклассу (разные авторы относят их к разным подклассам).
Мембраностабилизирующие препараты
Общее свойство всех препаратов данного класса – подавление быстрого деполяризующего тока ионов натрия внутрь
клетки. В результате этого происходят снижение максимальной скорости деполяризации, замедление проведения электрических импульсов, уменьшение автоматизма и возбудимости. Антиаритмические препараты I класса влияют также на
процесс восстановления натриевых каналов и, как следствие,
удлиняют эффективный рефрактерный период. Препараты
класса IA умеренно замедляют скорость проведения, удлиняют потенциал действия и эффективного рефрактерного периода. Препараты класса IB незначительно влияют на эти показатели. Препараты класса IC значительно замедляют скорость
проведения, почти не изменяя при этом продолжительность
потенциала действия и эффективный рефрактерный период.
Подгруппа IА. Хинидин (Quinidine). Уменьшает дли-
тельность потенциала действия, оказывают холинолитический эффект. Хинидин смещает пороговый потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением скорости деполяризации делает клетки менее возбудимыми. Благодаря тому что хинидин удлиняет ЭРП предсердий
и желудочков, он может в некоторых случаях предотвращать
фиб рилляцию.
Применяется для купирования и профилактики приступов
мерцания, менее активен при трепетании предсердий.
Побочные эффекты: угнетение сердечной деятельности,
атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости,
снижение АД, тошнота, рвота, аллергические реакции.
Ф о рм а в ып ус ка. Таблетки продленного действия 250 мг.
Прокаинамид (Procainamid). Уменьшает автоматизм сину-
сового узла, возбудимость предсердий и желудочков, угнетает
243
проведение по дополнительным и особенно по внутрижелудочковым путям. Обладает отрицательным инотропным, сосудорасширяющим и ваголитическим действием.
Ограничено пероральное применение в связи с низкой
биодоступностью.
Применение: при пароксизмальных (наджелудочковых и
желудочковых) тахикардиях (ПНЖТ, ЖТ), мерцании предсердий, в том числе при предвозбуждении желудочков.
Побочные эффекты: кардиодепрессивное действие, нарушение атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости, снижение АД.
В неотложных случаях прокаинамид вводят внутривенно
струйно со скоростью не более 100 мг/мин или дробно по 200 мг
через 5 мин до купирования аритмии. Суммарно доза препарата
не должна превышать 1 г (10 мл 10% раствора) или 17 мг/кг. Во
время введения раствора важно ориентироваться на ощущения
больного, эпизодически контролировать АД, продолжительность
комплекса QRS и интервала QT. При исходной тенденции к артериальной гипотонии прокаинамид вводят из одного шприца с до-
бавлением 0,3–0,5 мл 1% раствора мезатона или 0,1–0,25 мл
0,2% раствора норадреналина. Важно учитывать, что антиаритмический эффект препарата может развиваться уже после введения 1–2 мл, но иногда проявляется через 15–20 мин после окончания вливания всей дозы.
Формы выпуска. Таблетки 250; 500 мг; ампулы для
внутривенного введения по 20 мл, содержащие 75 мг препарата.
Подгруппа I C. Этацизин (Aethacizinum). Применяют
по тем же показаниям, что и этмозин, но его антиаритмиче-
ский эффект значительно выше. Особенно резко выражено
угнетающее действие этацизина на внутрижелудочковую проводимость и сократительную способность сердца.
Применение: при различных видах экстрасистолии, тахикардии.
Побочные эффекты: выраженное угнетение синоаурикулярной и внутрижелудочковой проводимости. Необходимо
строгое соблюдение скорости внутривенной инфузии.
В неотложных случаях вводят внутривенно капельно, в дозе
0,5 мг/кг, в среднем 50 мг, обычно со скоростью 2–3 мг/мин, но
не более 5 мг/мин. Для продления эффекта назначают внутрь
по 50 мг через 8 ч (до 200 мг/сут).
Форм ы в ы пус ка. Таблетки 50 мг; ампулы 2,5% рас твора
для внутривенного введения по 2 мл.
244
Пропафенон (Propafenon). Увеличивает время проведения
электрического импульса в предсердиях, желудочках, атриовентрикулярном узле и добавочных пучках. Однако он еще и
блокирует β-адренергические рецепторы и медленные кальциевые каналы. По этой причине пропафенон нельзя считать типичным представителем класса IC, но его нельзя также полностью отнести к группе β-адреноблокаторов.
Применение: при различных видах экстрасистолии, тахикардии, в том числе и при синдроме WPW. Пропафенон достаточно близок к идеальному антиаритмическому препарату, и его
применение оправдано при нарушениях ритма у больных ИБС.
Побочные эффекты: возникают нечасто и включают такие
явления, как тошнота, рвота, головокружение, изменение вкусовых ощущений, усталость, головная боль, нарушение зрения.
Форм ы в ы пус ка. Таблетки 150; 300 мг; ампулы 10%
раствора для внутривенного введения по 5 мл.
Бета–адреноблокаторы
Особенности фармакодинамики, лежащие в основе их антиаритмического действия: торможение спонтанной деполяризации, снижение автоматизма в синусом узле, а также в различных гетеротопных очагах возбуждения. Одновременно
блокада β-адренорецепторов тормозит проводимость через
атриовентрикулярный узел. Кроме того, определенное значение имеет их нормализующее влияние на метаболизм миокарда (восстановление ионного баланса, улучшение кислородного обеспечения) и в больших дозах мембраностабилизирующее действие. Однако основная противоаритмическая активность этих препаратов связана с присущим им свойством
блокировать β-адренергические рецепторы, т.е. с защитой
сердца от избыточных нервно-симпатических стимулов.
Одновременная блокада β
- и β2-адренорецепторов позво-
1
ляет их применять при различных экстрасистолиях, тахикардиях, синдроме предвозбуждения, электрической нестабильности миокарда, мерцании и трепетании предсердий, возникших
вследствие гиперкатехоламинемии или острого нарушения коронарного кровообращения, желудочковой тахикардии у больных в остром периоде инфаркта миокарда.
Побочные эффекты: бронхоспастические реакции, снижение сократительной способности миокарда, замедление атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, нарушение пе-
245
риферического кровообращения, повышение тонуса миометрия, «синдром отмены».
В неотложных случаях пропранолол вводят внутривенно
капельно в изотоническом растворе натрия хлорида или глю-
козы в дозе 0,05–0,1 мг/кг или струйно, медленно, дробно по
1 мг через 5 мин до достижения эффекта, но суммарно не более 6 мг. При опасности брадикардии рекомендуют предварительно внутривенно ввести 1 мг атропина. По возможности
пропранолол назначают сублингвально в дозе 20–40 мг, так
как при внутривенном введении препарата побочные эффекты
развиваются чаще, чем при назначении сублингвально или
внутрь. При поддерживающей терапии препарата применяют
внутрь по 20–40 мг через 6 ч.
Лекарственные средства, увеличивающие
продолжительность потенциала действия
Амиодарон (Ameodarone). Представляют собой йодсодер-
жащее соединение, по структуре близкое к тироксину. Ослабляет адренергические влияния на сердце. Главные эффекты:
удлинение потенциала действия и ЭРП в клетках СА-узла, в
предсердиях, в АВ-узле (после двух недель лечения), в системе Гиса – Пуркинье, желудках и ДП (к 10-й неделе лечения).
Препарат угнетает проведение в предсердиях, АВ-узле, дополнительных путях и в меньшей степени – внутрижелудочковых проводящих путях; снижает автоматизм СА-узла, потребность миокарда в кислороде. Улучшает коронарный кровоток, обладает умеренным отрицательным инотропным действием. Таким образом, кордарону свойственны эффекты
III класса (ведущие), I и IV классов.
Период полувыведения – в среднем 9,5 дня при умеренных
дозах.
Показания к применению: в неотложных случаях применяют при желудочковой тахикардии или фибрилляции предсердий
у больных в остром периоде инфаркта миокарда, а также при
тахикардиях, тахиаритмиях – у больных с предвозбуждением
желудочков или при неэффективности других антиаритмических лекарственных средств.
Противопоказания при брадикардии, СА-блокаде, АВ-бло каде,
внутрижелудочковых блокадах, удлинении интервала QT, артериальной гипотонии, бронхиальной астме, беременности.
246
Побочные реакции: нарушение функции щитовидной железы, фотосенсибилизация, аллергические реакции, накопление
промеланина по краю роговицы, интерстициальная пневмония.
В неотложных случаях осуществляют внутривенное вливание амиодарона в дозе 5 мг/кг, т.е. 300–450 мг (6–9 мл 5% раствора) струйно в течение 10 мин или капельно со скоростью
10 мг/мин; суточная доза – до 1,2 г. Действие амиодарона прояв-
ляется в течение 10 мин после окончания инъекции. При переходе на поддерживающую терапию важно учитывать, что при назначении амиодарона внутрь терапевтическое действие развивается не ранее чем через 7–10 суток вследствие свойственного
ему эффекта медленного накопления действующей дозы. Обычно первые 2 недели амиодарон назначают внутрь по 200 мг
каждые 6–8 ч (600–800 мг/сут), затем снижают дозу на 200 мг
каждые 10 дней до поддерживающей (200 мг/сут).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 200 мг; ампулы по 150 мг
по 3 мл.
Дронодерон (Dronоdеronum). Антиаритмическое средство,
обладающее свойствами, характерными для препаратов всех
четырех классов по классификации Vaughan – Williams. Наи-
более схож с амиодароном, но без йодного компонента в сво-
ей химической формуле. Дронoдeрона гидрохлорид – белый
порошок, практически нерастворимый в воде.
Дронoдeрон подвергается интенсивному метаболизму, характеризуется низкой системной биодоступностью (4%),
вследствие эффекта первого прохождения через печень. Биодоступность увеличивается при одновременном приеме пищи
(до 15%). Время достижения максимальной концентрации –
3–6 ч. При приеме в рекомендованных дозах равновесное состояние достигается через 4–8 дней.
Показания: пароксизмальная форма фибрилляции или трепетания предсердий, для профилактики рецидива фибрилляции и трепетания предсердий после восстановления синусового ритма или
при подготовке к кардиоверсии при наличии факторов сердечно-сосудистого риска (например, возраст старше 70 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нарушения мозгового
кровообращения в анамнезе, расширение левого предсердия
более 50 мм (по данным эхоскопии) и снижение фракции выброса левого желудочка менее 40%).
Противопоказаниями являются:
• сердечная недостаточность ФК IV по NYHA или классов I–
II и недавней декомпенсацией, потребовавшей госпитализации;
247
• АВ-блокада 2-й и 3-й степени, синдром слабости синусо-
вого узла (за исключением пациентов с ЭКС);
• брадикардия менее 50 уд/мин;
• одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A (ке-
токоназола, тираконазола, циклоспорина, кларитромицина, и
ритонавира);
• одновременный прием препаратов, увеличивающих ин-
тревал QT (фенотиазидов, трициклических антидепрессантов,
некоторых макролидов, антиаритмиков I и III классов);
• интервал QT ≥ 500 мс или интервал PR > 280 мс;
• тяжелое нарушение функции печени;
• беременность (категория Х);
• кормление грудью.
Рекомендованная схема приема для взрослых – по 400 мг
дважды в день во время еды. Перед началом приема дронеда-
рона следует прекратить прием антиаритмических препаратов
I и III классов (амиодарона, пропафенона, хинидина, сотало-
ла) или сильных ингибиторов цитохрома CYP3A (например,
кетоконазола).
Ф о рма в ы пу с ка. Таблетки 400 мг.
Блокаторы медленных кальциевых каналов
Верапамил (Verapamil). Угнетает АВ-проведение, внутрипредсердное проведение, автоматизм синусового узла и латентных водителей ритма. Укорачивает ЭРП в дополнительных проводящих путях, оказывает антиангинальное и умеренное отрицательное инотропное действие.
Применение: при реципрокных суправентрикулярных тахикардиях, особенно при АВ-тахикардиях.
Противопоказания: фибрилляция и трепетание предсердий
при предвозбуждении желудочков, брадикардия, АВ-блокада,
СССУ, сердечная недостаточность III, IV ФК (NYHA), предшествующее лечение β-адреноблокаторами. Не следует назначать верапамил при тахикардиях с широкими комплексами
QRS. Особенности внутривенного введения при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии – болюсно 5–10 мг в
течение 1–2 мин.
Побочные эффекты: отрицательный инотропный эффект, нарушение проводимости, снижение АД. При длительном применении – запоры, отеки нижних конечностей, крапивница.
248
В неотложных случаях при наджелудочковых тахикардиях
верапамил вводят внутривенно струйно, в дозе 5 мг в течение
1 мин, при необходимости инъекцию повторяют через 5 мин.
При очаговой наджелудочковой тахихардии, а также для экстренного уменьшения ЧСС при мерцании предсердий препарат вводят внутривенно в дозе 10 мг в течение 3–5 мин, при
идиопатической желудочковой тахикардии – в течение 10 мин.
Для поддерживающей терапии верапамил назначают внутрь
по 80 мг через 6–8 ч (240–320 мг/сут).
Ф о р м ы в ы п у с к а. Таблетки 40; 80 мг; таблетки контролируемого высвобождения 120 и 240 мг; ампулы с раствором
для внутривенного введения по 5 мг (2 мг).
Дилтиазем (Diltiazem). Аналогичен верапамилу, но в от-
личие от него, в меньшей степени угнетает гемодинамику. Это
позволяет применять дилтиазем в сочетании с β-адреноблокаторами, но часто вызывает выраженную брадикардию.
В неотложных случаях вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг
или применяют внутрь по 30–60 мг через 6–8 ч.
Ф о р м ы в ы п у с к а . Таблетки по 30; 60 и 90 мг; таблетки
контролируемого высвобождения по 90–240 мг.
16.7. Статины
Первым ингибитором 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзимА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), нашедшим клиническое
применение, стал выделенный из Aspergillis terreus ловастатин,
зарегистрированный в США в 1987 г. Затем появились симва-
статин, правастатин, ловастатин, флювастатин, аторвастатин, розувастатин.
Ловастатин, симвастатин и правастатин являются пре-
паратами природного происхождения, полученными в результате ферментации грибков Aspergillis terreus и Monascus ruber.
Флювастатин, аторвастатин и розувастатин – синтетические статины.
Статины являются ингибиторами ГМК-КоА-редуктазы –
ключевого фермента, регулирующего эндогенный синтез холестерина. Лактоновое кольцо молекулы статинов по принципу конкурентного антагонизма связывается с частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется ГМККоА-редуктаза. Другая часть молекулы статина ингибирует
249
процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточную субстанцию в синтезе молекулы холестерина.
Конкурентно блокируя ГМК-КоА-редуктазу, статины
уменьшают продукцию внутриклеточного холестерина в гепатоците. Уменьшение внутриклеточной концентрации холестирина вызывает увеличение на мембранах печеночных клеток
количества и активности специфических рецепторов ЛПНП
(апо В, Е), осуществляющих захват холестерина из крови для
последующего его катаболизма. В результате усиливается
элиминация ЛПНП из плазмы и их дальнейшее расщепление.
Все статины снижают содержание холестерина ЛПНП и
умеренно (на 5–10%) повышают уровень холестерина
ЛПВП, причем в большей степени при их низкой исходной
концентрации. Снижение уровня триглицеридов (ЛПОНП) в
крови при приеме статинов также невелико (обычно в пределах 10%) .
Гиполипидемический эффект связан со снижением содержания общего холестерина за счет холестерина ЛПНП. Действие статинов на содержание холестерина ЛПНП зависит от
дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный
характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению содержания холестерина ЛПНП на 6%
(«правило шести»).
Эффективность разных статинов в отношении снижения
содержания холестерина ЛПНП различна. При использовании
высоких доз (до 80 мг/сут) эффекты по снижению содержания
холестерина ЛПНП у разных статинов становятся схожими.
Применение статинов при умеренной гипертриглицеридемии обосновано, если содержание триглицеридов не превышает 4,4 ммоль/л. При этом можно добиться снижения уровня
триглицеридов примерно на 1/3 от исходных значений. При
выраженной гипертриглицеридемии (содержание триглицеридов более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в
комбинации с фибратами или никотиновой кислотой.
Влияние статинов на содержание холестерина ЛПВП еще
не до конца изучено. При использовании статинов возможно
повышение содержания холестерина ЛПВП на 6–10%.
В настоящее время накопилось достаточно данных (прежде всего экспериментального характера) о том, что статины
обладают рядом «нелипидных», или «плейотропных», эффектов, которые могут оказывать положительное влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза. В частности, стати-
250
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]